簡介:第十章細胞的衰老與死亡,,第一節細胞衰老(CELLSENESCENCE),一、細胞衰老的概念和特點,細胞衰老細胞的形態結構、化學成分和生理功能逐漸衰退的現象。機體衰老≠細胞衰老細胞總體的衰老反應了機體的衰老,細胞的衰老是機體衰老和老年病發病的基礎。,二、細胞的壽命與HAYFLICK界限,不同類型細胞的壽命很不一致,細胞的壽命接近于動物的整體壽命神經元、脂肪細胞、肌細胞等。緩慢更新的細胞,其壽命比機體壽命短肝細胞、胃壁細胞等??焖俑碌募毎砥ぜ毎?、紅細胞和白細胞等。,,?1961年,HAYFLICK首次報道了體外培養的人成纖維細胞具有增殖分裂的極限。他發現來自胚胎的成纖維細胞分裂傳代50次后開始衰退和死亡,而來自成年組織的成纖維細胞只能培養15~30代就開始死亡。HAYFLICK界限體外培養的二倍體細胞的增殖能力和壽命不是無限的,而是有一定的限度。,體外培養的年輕和老人的成纖維細胞的形態,物種的壽命與體外培養時細胞傳代次數的關系,三、細胞衰老的表現,(一)形態改變,1、核增大、染色深、核內有包含物2、染色質凝聚、固縮、碎裂、溶解3、質膜粘度增加、流動性降低4、細胞質色素積聚、空泡形成5、線粒體數目減少、體積增大6、高爾基體囊泡腫脹、碎裂7、內質網彌散、總量減少8、尼氏體消失9、包含物糖原減少、脂肪積聚10、核膜內陷,(二)分子水平變化1、DNA復制與轉錄受到抑制。端粒DNA丟失,線粒體DNA特異性缺失,DNA氧化、斷裂、缺失和交聯。2、RNAMRNA和TRNA含量降低。3、蛋白質含量下降,蛋白質發生修飾反應,導致蛋白質穩定性、抗原性、可消化性下降,自由基使蛋白質肽鏈斷裂,交聯而變性。4、酶分子活性中心被氧化,金屬離子丟失,酶分子的二級結構、溶解度、等電點發生改變,總的效應是酶失活。5、脂類不飽和脂肪酸被氧化,引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯,膜的流動性降低。,四、細胞衰老的發生機制,(一)遺傳決定學說衰老是遺傳上的一個程序化過程,其推動力和決定因素是遺傳的基因組??刂粕L發育和衰老的基因都在特定時期有序地開啟和關閉(衰老相關基因)。,正常兒童(左)嬰幼兒早衰癥患者(右),(二)自由基學說自由基在外層軌道上具有不成對電子的分子或原子基團。與其他物質反應時奪取電子,引起細胞氧化性損傷。自由基在機體代謝過程中產生(如代謝產生的活性氧基團,ROS),引發氧化性損傷,導致衰老。消除自由基的物質可一定程度延緩衰老,如超氧岐化酶SOD、維生素E等。,(三)端粒鐘學說端粒隨細胞的分裂不斷縮短;端粒長度縮短到一定閾值時,細胞進入衰老。,(四)代謝廢物累積學說,,細胞功能下降→代謝廢物不能及時排出胞外,不能降解消化→代謝廢物↑→占據的空間↑→影響代謝廢物運輸→阻礙正常生理功能→衰老脂褐質Β淀粉樣蛋白→阿爾茨海默病,(五)基因轉錄或翻譯差錯學說,年齡增長→DNA復制效率下降,核酸、蛋白質、酶等大分子的合成差錯→細胞功能降低→衰老→死亡,(六)線粒體DNA損傷學說,(七)其他學說,(一)抗衰老基因SOD基因P53基因APOC3基因(二)衰老基因MORF4基因P16基因P21基因,五、細胞衰老的相關基因,第二節細胞死亡,細胞壞死(NECROSIS)指由環境因子或病理狀態導致的細胞死亡,為被動性、非正常的死亡。細胞凋亡(APOPTOSIS)指在特定信號誘導下,按一定程序發生的細胞死亡,為主動的、由基因決定的正常死亡,亦稱程序性死亡(PROGRAMMEDCELLDEATH,PCD)。,一、細胞死亡的原因正常死亡非正常死亡物理的化學的生物的二、細胞死亡的特征與形式壞死細胞凋亡細胞自噬雙層膜的自噬泡細胞脹亡,第三節細胞凋亡,,,,PRIZEDHORVITZ,ANDSULSTONSHAREPHYSIOLOGYORMEDICINENOBEL(2002)“FORTHEIRDISCOVERIESCONCERNINGGENETICREGULATIONOFORGANDEVELOPMENTANDPROGRAMMEDCELLDEATH”,,1090–131959CELLS,機體結構,細胞增殖,細胞分化,細胞凋亡,細胞信號轉導,染色體,(DNA與蛋白質的相互作用),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,衰老,,一、細胞凋亡的概念與特征,細胞凋亡是細胞在一定的生理或病理條件下,遵循自身的程序,自己結束其生命的過程。細胞凋亡亦被稱為細胞編程性死亡(PCD),即在一定的時間內,細胞按一定的程序發生的死亡,具有嚴格的基因時控性和選擇性。,細胞受到激烈的化學、物理和生物等環境因素的傷害引起。細胞膜和細胞器的膜發生破裂,線粒體腫脹。繼而溶酶體破裂,胞漿外溢,細胞解體并引起周圍組織發生炎癥反應。,(一)細胞壞死的形態特征,細胞核染色質斷成核小體片段,濃縮成塊,聚集于核膜下或中央部異染色質區,核呈新月狀、花瓣狀等;染色質進一步聚集,使核膜在核膜孔處斷裂,形成核碎片或核殘片。細胞質線粒體增大,嵴增多,空泡化;內質網腔增殖膨大;細胞骨架結構變得致密和紊亂。,(二)細胞凋亡的形態特征,細胞膜微絨毛、細胞突起及細胞間連接等逐漸消失;細胞膜起泡,但仍完整,未失去選擇通透性;與細胞間連接有關的蛋白質從凋亡的膜上消失,但新出現一些生物大分子調節凋亡細胞的清除。,A、NORMALCELL,B、APOPTOSISAPOPTOTICBODIES,凋亡小體細胞凋亡時質膜始終完整,胞膜突起將內容物包被成一些囊狀小泡,即凋亡小體APOPTOTICBODY,后者被周圍細胞吞噬,無細胞內容物外泄,不引起炎癥反應。,(三)細胞凋亡時細胞生化改變的復雜性和多樣性,1DNA片段化,凋亡時,細胞的內源性核酸內切酶特異地在核小體連接區切斷DNA鏈,形成長度為180200BP整數倍的寡聚核苷酸片段,在瓊脂糖凝膠電泳時,表現出特征性的DNA梯狀條帶DNALADDERS。壞死時DNA隨機斷裂,電泳呈彌散條帶。,2細胞凋亡中的蛋白酶,3胞質內CA2、PH的變化,細胞凋亡的整個過程由多種蛋白酶通過級聯切割控制??刂频蛲龅牡鞍酌赣蠧ASPASE家族、鈣蛋白酶或分裂素等。,CA2能誘導細胞凋亡H濃度引起的胞漿堿化和酸化均能影響細胞凋亡,4線粒體在細胞凋亡中的作用,①呼吸鏈受損,能量代謝受破壞→細胞死亡;②釋放細胞色素CCYTC),CYTC為凋亡所必需的CASPASE家族的激活物;③是ROS的主要來源,ROS是凋亡的信使分子和效應分子;④滲透轉變孔PTPORES通透性增高,這是凋亡早期的決定性變化。,(四)失巢凋亡由與細胞外基質和其他細胞脫離接觸而誘發的細胞凋亡,,,,誘導因素生理或病理因素強烈的刺激因素細胞皺縮、與相鄰細胞的連接喪失腫脹細胞膜始終保持良好的整合性破裂細胞器形態改變較輕,結構完整腫脹、破裂、結構崩解細胞核固縮、染色質凝聚在核膜下呈半月狀固縮、核被膜破裂、分解凋亡小體形成一個或多個無DNA核小體DNA斷裂,有規律地降解隨機降解分子機制由凋亡相關基因調控無基因調控代謝反應蛋白酶參與的級聯反應無有秩序的代謝反應周圍組織反應無炎癥性破壞引起炎癥反應,細胞凋亡和細胞壞死的區別,細胞凋亡細胞壞死,二、細胞凋亡的影響因素,(一)凋亡抑制因子1、生理性抑制因子BCL2、突變型P532、病毒基因(二)凋亡誘導因子1、生理性誘導因子TNF2、與損傷相關的因子野生型P53、自由基3、與治療相關的因子生物治療,三、細胞凋亡的分子機制,(一)細胞凋亡受多種基因調控1、CED基因家族CED3/4促進CED9抑制2、BCL2基因家族BAX等促進BCL2等抑制3、SURVIVIN基因抑制4、ICE基因促進5、P53基因促進6、FAS和FASL促進7、CMYC基因促進或抑制8、BAG1基因抑制(二)細胞凋亡的信號轉導途徑1、死亡受體介導的信號轉導通路2、線粒體介導的信號轉導通路3、其他,四、細胞凋亡的檢測,(1)形態學檢測,(2)生化特征檢測主要針對核小體片段,(3)流式細胞儀檢測,凋亡引發包括細胞膜、細胞器和細胞核等的改變,造成熒光染料對凋亡細胞DNA可染性發生改變;以及細胞形態的改變影響了光散射特性。,普通光學顯微鏡HE、甲基綠派諾寧、GIEMSA染色熒光顯微鏡吖啶橙、HEOCHST33258染色電子顯微鏡超薄切片,瓊脂糖凝膠電泳法原位末端標記法TUNELELISA法,五、細胞凋亡的生物學意義,1、在發育過程中清除多余的細胞蹼2、清除已經完成功能的細胞蝌蚪尾部3、清除發育不正常的細胞神經細胞4、清除生理活動過程中無用的細胞血細胞5、清除病理活動中有潛在危險的細胞DNA損傷,六、細胞凋亡與疾病,(一)細胞凋亡過低導致相關疾病的發生1、細胞凋亡與腫瘤2、細胞凋亡與系統性紅斑狼瘡T淋巴細胞凋亡障礙(二)細胞凋亡過度導致相關疾病的發生1、細胞凋亡與神經退行性疾病2、細胞凋亡與AIDS病T淋巴細胞凋亡3、細胞凋亡與心血管疾病,一、名詞解釋細胞凋亡、細胞壞死二、問題簡述細胞凋亡與細胞壞死的區別簡述細胞凋亡的生物化學特征,思考題,
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