睪酮的合成和轉化在肥胖男性睪酮水平變化中的作用.pdf

1、[研究背景]目前研究發現超重和肥胖在全球范圍內增長迅速，男性肥胖會引起血清睪酮水平下降、精子發生受損和勃起功能障礙，最終導致男性不育癥。睪酮是雄性激素中最主要的類固醇激素，它的合成主要在睪丸間質細胞中，由睪丸中一系列的睪酮合成關鍵酶，如類固醇激素合成快速調節蛋白(StAR)、細胞色素P450膽固醇側鏈裂解酶(P450scc)和3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)在黃體生成素(LH)的刺激下生成。睪酮還能通過芳香化酶轉化成雌二醇，芳香化酶

2、是體內雄激素轉化為雌激素的限速酶，在男性中雌激素生物合成的主要部位是白色脂肪組織。芳香化酶的表達量可以隨著身體脂肪量的增加而增加，將更多地睪酮轉化成雌二醇，因此引起睪酮水平的降低，而增高的雌二醇能夠抑制下丘腦-垂體-性腺軸（HPT軸），進一步降低血清睪酮的水平。在之前的相關研究中，往往忽略了肥胖男性睪酮轉化方面的作用，為了更深入的探討肥胖男性血清睪酮水平降低的影響因素，以便為肥胖相關的男性性腺功能減退癥提供新的靶向治療，我們進行了相關研

3、究。
　　[目的]通過臨床研究和動物試驗分別觀察雄性睪酮水平與促性腺激素、睪酮的合成關鍵酶以及芳香化酶水平的關系，從睪酮的合成和轉化這兩個方面系統地分析在肥胖男性中睪酮水平降低的因素，為臨床的診療工作提供理論依據。
　　[方法]對山東省濟南市翡翠郡社區的常住居民（居住時間≥5年）進行流行病學調查研究，按照嚴格地納入排除標準篩選后，共有302名男性（年齡25-45歲）納入分析。根據體重指數(BMI)分成正常體重組(18.5-2

4、3.9 kg/m2):96人，超重組(24-27.9 kg/m2):125人和肥胖組（≥28 kg/m2）:81人。根據調查問卷詢問受試者的既往病史和用藥史，并測量身高、體重。在禁食12個小時后抽取空腹靜脈血，應用全自動生化分析儀檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和空腹血糖(FBG)水平。血清總睪酮(TT)、雌二醇(E2)、性激素結合球蛋白（SHBG）、LH、卵泡刺激素(FSH)和空腹

5、胰島素(FINS)水平用羅氏分析法檢測，血清芳香化酶使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測。動物實驗中選用雄性C57BL/6小鼠，分普通飲食組(ND)和高脂飲食誘導的肥胖組（HFD）。喂養至16周時處死，留取小鼠睪丸和脂肪組織。小鼠血清性激素、芳香化酶和皮下脂肪組織中的芳香化酶水平用ELISA法檢測。小鼠睪丸中的睪酮合成關鍵酶，如StAR、P450scc和3β-HSD用逆轉錄聚合酶鏈式反應試驗(RT-PCR)檢測。
　　[結果]男

6、性超重組(4.84±1.42，ng/ml)和肥胖組(4.23±1.39，ng/ml)的血清睪酮水平比正常體重組(6.28±2.01，ng/ml; p=0.00)的血清睪酮水平顯著降低。肥胖組(26.47±9.95，nmol/L)和超重組男性(31.25±12.8，nmol/L)血清SHBG水平比體重正常組男性低(43.16±18.73，nmol/L; p=0.00)。以睪酮與雌二醇的比值(T/E2)作為芳香化酶的替代指標，超重組(0.1

7、75±0.777)和肥胖組(0.147±0.68)的T/E2比正常體重組(0.231±0.117; p=0.231)顯著減少。BMI與空腹胰島素、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、游離睪酮指數(FTI)正相關，與血清總睪酮、T/E2、LH和SHBG水平負相關。多元線性回歸結果顯示血清總睪酮水平與LH水平正相關，與BMI、FINS和年齡負相關。三組中芳香化酶沒有統計學差異，血清睪酮水平與芳香化酶也無相關性。在高脂飲食誘導的肥胖小鼠睪丸組織

8、中，睪酮合成的關鍵蛋白（StAR）的表達水平與普通飲食組的小鼠相比顯著降低，P450scc和3β-HSD的表達水平無顯著變化。小鼠血清中芳香化酶水平的變化不明顯，而普通飲食組的小鼠腹部皮下脂肪組織中的芳香化酶水平升高。
　　[結論]肥胖會導致青年男性胰島素抵抗、血清睪酮和SHBG水平降低，雄雌激素比例降低。男性血清LH水平能夠促進睪酮的合成與釋放。肥胖男性睪酮水平下降主要與睪丸的合成功能降低有關，芳香化酶水平在血清和脂肪組織無顯著