生物可降解PEG化喜樹堿前藥及其衍生物的合成.pdf

1、通過酯鍵在喜樹堿及其衍生物上羥基位點接入改性基團,制得6個衍生物,帶羧酸根的衍生物與生物可降解型聚乙二醇反應制備喜樹堿及其衍生物的大分子前藥20位羥基成酯有效的增加了內酯環的穩定性,與大分子偶聯使其具有藥物的緩釋、控釋特點. (一) 生物可降解型聚乙二醇的制備,設計以短鏈聚乙二醇為縮聚單體,與丁二酸酐在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化下于60℃縮聚,合成出高分子量、經可降解的酯鍵連接而成的聚(丁二酸聚乙二醇酯).工藝研究表明:

2、4-二甲氨基吡啶可作為該反應的催化劑,三乙胺和吡啶不適宜作該反應的催化劑;反應時間控制在36h為宜;不同分子量的聚乙二醇制備的聚(丁二酸聚乙二醇酯)分子量差別不大,以聚乙二醇(10kDa)為原料時制備的丁二酸聚乙二醇酯分子量相對較高,達4.21×10<'4>.體外降解性能研究結果表明:產物在所考察的0.1mol/LpH7.4的Na<,2>HPO<,4>-KH<,2>PO<,4>緩沖溶液、豬胰脂肪酶和木瓜蛋白酶降解體系中均有一定程度的降解

3、,且降解速率隨產物結構中酯鍵含量的增加而加快. (二) 喜樹堿在4-二甲氨基吡啶和N-羥基琥珀酰亞胺的催化下,與丁二酸酐反應,制得喜樹堿一丁二酸,產率27.4﹪.反應的溶劑體系和微波條件對喜樹堿.丁二酸反應產率的研究表明,由于喜樹堿20位羥基會與臨近的酯羰基形成分子內氫鍵,因此,在低極性溶劑體系中有利于喜樹堿20位羥基的酯化反應,但溶劑極性對產率影響并不是非常明顯;微波條件下研究表明,延長微波反應時間能提高產率,但4.5h后再延

4、長反應時間,產率提高不明顯.最終的反應產率較常規反應也沒有明顯提高,但是能有效的縮短反應時間,由常規攪拌回流反應的6天縮短到微波條件下的5h. 喜樹堿-丁二酸與聚(丁二酸聚乙二醇酯)在二環己基碳化二亞胺存在下反應,制得成生物可降解PEG化喜樹堿前藥. (三) 羥基喜樹堿在4-二甲氨基吡啶和N-羥基琥珀酰亞胺的催化下,與丁二酸酐反應,制得雙羧酸化羥基喜樹堿,產率82.4﹪.此產物與分子量較小(6kDA)的聚乙二醇在二環己基