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文檔簡介
1、隨著2型糖尿病和肥胖的發病率逐漸升高,相關的治療方法也有了新的挑戰。2型糖尿病是一種多基因的疾病,在某些基因類型中存在很高的發病率。而與肥胖相關的疾病包括2型糖尿病的發生存在環境因素,現代生活中高熱量飲食和體力勞動減少是主要原因。
AMPK(AMP-activated protein kinase AMP活化蛋白激酶)是一種細胞內能量代謝調節因子,其最主要的生物學效應是通過感受胞漿的AMP/ATP比值的變化,調節脂肪酸的氧
2、化代謝。運動、缺氧、能量缺乏以及其激活劑均可激活AMPK。AMPK磷酸化后,使乙酰輔酶A羧化酶(Acctyl.CoA Carboxylase,ACC)磷酸化失活,降調胞漿內丙二酰輔酶A(Malonyl.CoA)的含量,丙二酰輔酶A是脂肪酸氧化的關鍵酶一肉毒堿脂酰轉移酶(CPT1)的生理性抑制劑。胞漿內丙二酰輔酶A含量的降低,解除了其對CPT1的抑制作用,促進細胞內脂肪酸的氧化供能。目前認為,AMPK是胰島素敏感性的一種正調節因子,除調節
3、機體能量代謝外,AMPK也參與機體胰島素敏感性的調節,AMPK過表達或AMPK特異性激活劑均具有胰島素增敏效應。AMPK在肝臟、骨骼肌、脂肪細胞中均有重要的作用。
脂肪組織可以產生很多脂肪因子如瘦素、脂聯素、抵抗素、內膜素等,均可以調節胰島素敏感性,在糖脂代謝中起到重要的作用。2001年利用基因定位克隆技術在fld突變小鼠中發現的新基因Lpin1(Entrez GeneID14245)可以合成98 kDa蛋白,命名為Lip
4、in1。Lipin1mRNA主要表達于脂肪組織、肝臟和骨骼肌。Lipin1在糖脂合成和基因調節過程中有重要的作用,其作用障礙可以導致脂肪萎縮、肌紅蛋白尿癥等疾病。Lipin1缺乏的小鼠外周以及內臟脂肪組織不發育,而高表達lipin1的轉基因小鼠脂源性基因表達增加,脂肪儲存增加。小鼠的研究提示lipin1基因表達與肥胖和胰島素抵抗負相關。已經證明lipin1存在于肝臟細胞和脂肪細胞的細胞核內以及細胞漿內,Flinck證明在lipin1對于
5、肝臟脂肪酸氧化基因的活化是必須的。Lipin1直接與核內PPARr的核內受體作用,同時作用于PGC-1協活化因子,調節脂肪酸氧化基因的表達。這些研究都表明lipin1調節肝臟基因的表達有重要作用。
目的:
1.選擇正常人群以及新診斷2型糖尿病患者,觀察lipin1血清水平與胰島素抵抗的關系。
2.觀察高脂飼養對大鼠體重、血糖、胰島素水平的影響,及對血脂的影響。觀察長期高脂環境下,大鼠肝臟AMPK
6、a、磷酸化AMPKa活性和lipin1基因及蛋白表達的改變。
臨床研究方法:
選擇2009年到2010年份內分泌科門診和病房的192例患者,分為兩組,其中107例是血糖正常組,85例為新發糖尿病組,根據BMI值,各個組又分為正常體重組(NW)(BMI<25 kg/㎡和超重/肥胖組(OW/OB)(EIMI>=25 kg/㎡),測量體重指數、腰臀比、血壓等,空腹10~12小時后抽血采集樣本,離心取血清后放在-80
7、℃冰箱中,測量空腹血糖、胰島素、血脂、Lipin1、瘦素、脂聯素等指標。進行統計學分析。
結果:
1.與正常對照組相比,新診斷2型糖尿病患者血清lipin1水平降低,脂聯素水平降低,瘦素水平升高。校正了年齡、性別、體重指數等因素后仍存在。在同一組別中,肥胖/超重患者的lipin1水平顯著低于正常體重者。
2.在兩組中,相關分析顯示,血清lipin1水平與體重指數、腰臀比、胰島素抵抗指數、空腹胰島
8、素、瘦素、空腹血糖、甘油三酯、尿酸等指標負相關,與脂聯素正相關。
3.多元逐步回歸分析結果示胰島素抵抗指數、甘油三酯是lipin1的獨立危險因素。
動物實驗方法:
大鼠分組及飼養:雄性Wistar大鼠24只,適應性飼養1周后,按體重隨機分為2組:對照(Contr01)組(C組)12只,給予大鼠食用的標準飼料,高脂飼養組12只,給予高脂飲食,22%脂肪,48%碳水化合物,20%蛋白質,總熱量為44
9、.3 KJ/kg。自由進水進食,12h光照,室溫18~25℃,相對濕度55%~80%。實驗組喂養3個月后,應用空腹腹腔注射STZ(由Sigma公司提供,溶于0.1 mol/L枸櫞酸枸櫞酸鈉緩沖液中,pH4.3)28 mg/kg.注射3 d后,上午8時空腹尾靜脈采血測量血糖,血糖≥11.1 mol/L/入組。
采集血樣:空腹采集血樣,監測大鼠體重和血糖水平;抽血檢查大鼠的空腹胰島素、甘油三酯、膽固醇以及血清lipin1水平。
10、
大鼠肝臟AMPKa、磷酸化AMPKa、lipin1基因和蛋白表達水平檢測:分別取兩組大鼠肝臟100 mg放入EP管中置于-80℃冰箱中保存,RT-Real time PCR檢測肝臟AMPKαI亞基、AMPKα2亞基和Lipin1的mRNA水平;Western Blot檢測AMPKα亞基、磷酸化AMPKα亞基(P-AMPKα)和lipin1的蛋白水平。
結果:
1.胰島素抵抗的評價:HF組大鼠與
11、對照組比較,體重、空腹血糖、空腹胰島素水平顯著增高。提示在機體水平上提示高脂組大鼠發生胰島素抵抗。
2.大鼠血清和肝組織中甘油三酯和膽固醇水平變化:HF組大鼠與對照組比較,血清甘油三酯和膽固醇均顯著增高;提示長期高脂環境可導致脂代謝紊亂和肝臟胰島素抵抗。
3.與對照組相比,HF組P-AMPKa蛋白表達水平明顯降低;提示長期高脂喂養可顯著降低大鼠肝臟磷酸化AMPKa活性。肝臟AMPKα1、AMPKα2mRNA以
12、及蛋白表達降低不顯著,與對照組比較,HF組肝臟中lipin1RNA表達水平以及蛋白表達顯著減少。HF組P-AMPKa蛋白和Lipin1表達水平顯著降低。
結論:
1.新診斷2型糖尿病患者血清lipin1水平降低,與胰島素抵抗相關。Lipin1在胰島素抵抗的發生過程中可能起到一定的作用。
2.高脂環境可誘導大鼠胰島素抵抗,導致脂毒性發生。
3.高脂環境可降低大鼠肝臟磷酸化AMPKα活
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