羥基喜樹堿自乳化給藥系統的研究.pdf

1、羥基喜樹堿(簡稱HCPT)是一種新型的喜樹堿水不溶性衍生物,動物實驗顯示對多種癌細胞具有強抑制活性,而且與常用的抗癌藥物無明顯交叉耐藥性。然而它的半衰期短,化學穩定性差,易水解,見光易降解。所以它的新劑型研究開發具有十分重要的意義。本課題以HCPT為模型藥物,微乳為藥物載體系統,對HCPT自乳化給藥系統做了初步研究,主要包括HCPT含量分析方法的建立、處方的研究、HCPT-SEDDS理化性質的評價以及對H22腫瘤小鼠抗腫瘤作用的考察。<

2、br>　　 本文首先建立了羥基喜樹堿的HPLC含量分析方法,該方法可用于溶解度、處方篩選等試驗中HCPT含量的測定。實驗顯示,HCPT在蒸餾水、0.1 M HCl和PBS中溶解度分別為20.39、24.52和89.36 ug/mL。采用正辛醇/水模型,測得其表觀分配系數為0.95,其脂溶性比水溶性好。這些基本理化性質為處方的設計及工藝條件的確定提供了依據。
　　 通過HCPT在常用輔料中平衡溶解度試驗,初步篩選HCPT-SED

3、DS的處方輔料,結果顯示HCPT在助乳化劑Transcutol P中的溶解度最高,乳化劑Cremophor EL和Labrasol次之,油相中的溶解度最小。采用三元相圖,比較不同處方組成的油相、表面活性劑、助表面活性劑的有效自乳化區域,篩選HCPT-SEDDS以Maisine35-1和GTCC作為油相,Cremophor EL和Labrasol作為乳化劑,Transcutol P作為助乳化劑的基本處方組成。
　　 確定了HCPT

4、-SEDDS制備工藝；選擇對微乳形成有顯著性影響的油相重量百分比(X1)與表面活性劑和助表面活性劑的比值(X2)這兩個因素作為考察對象,以微乳粒徑和Zeta電位、曇點、自乳化速率、對藥物溶解度為效應指標,采用兩因素五水平的星點設計-效應面法。確定了HCPT-SEDDS最終處方:油相為Maisine35-1(17.5％)和GTCC(17.5％),乳化劑為Cremophor EL(28.0％)和Labrasol(15.O％),助乳化劑為Tr

5、anscutol P(22.0％),主藥HCPT占總重的1.5‰。
　　 對HCPT-SEDDS最優處方進行了理化性質的考察,包括形態、粒徑、Zeta電位、自乳化速率、累積溶出度等。結果表明自乳化形成了均勻球狀液滴,平均粒徑為30.28±2.61 nm,Zeta電位為-11.25±4.94 mv,自乳化速率在5 min以內,溶出度在60 min內達到90％以上,最大載藥量為1.78 mg/mL。初步穩定性試驗表明該處方符合相關要

6、求,這為以后該制劑的進一步深入研究提供了參考和依據。
　　 選取并建立了H22實體瘤小鼠作為HCPT-SEDDS藥效學評價的模型。HCPT-SEDDS和正電荷HCPT-SEDDS抑瘤率分別為40.07％、41.37％,略高于市售HCPT尾靜脈注射組,但卻是市售HCPT口服組的兩倍以上。結合小鼠體重隨時間增長曲線,綜合考慮表明,HCPT-SEDDS有顯著的抗腫瘤作用,于市售制劑的注射給藥效果相當；通過添加正電荷,可小幅度提高其抗癌