兒童eb病毒感染相關疾病

1、兒童EB病毒感染相關疾病,新野縣人民醫院兒科西病區 王團,一、EBV生物學性狀,EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科，γ亞科，外層有囊膜,囊膜內是核衣殼，它是20面體，有160個殼粒，最內層為大分子的雙鏈DNA。人感染EBV后建立終身潛伏

2、感染，人群感染率超過90%。,二、感染途徑,傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染感染類型： 增殖性感染： 初次感染 幼兒隱性感染多見 青春期原發性感染 50%引起傳染性單核細胞增多癥 非增殖性感染：潛伏感染→引起細胞轉化→惡性轉化傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染感染類型： 增殖性感染： 初次感染 幼兒隱性感染多見 青春

3、期原發性感染 50%引起傳染性單核細胞增多癥 非增殖性感染：潛伏感染→引起細胞轉化→惡性轉化,傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染,3/13/2024,三、感染特點 原發EBV感染時，EBV先是在口咽部上皮細胞內增殖，然后感染附近的B淋巴細胞，受到感染的B淋巴細胞進入血液循環可以造成全身性感染。EBV原發感染后，大多數無臨床癥狀，尤其是6歲以下幼兒大多表現為隱性或輕型發病，但在兒童期、青春期和青

4、年期 ，約50%的原發性感染均表現為IM。一旦感染，EBV在人體B細胞建立潛伏感染，EBV只表達潛伏抗原（包括EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP、LMP-1、LMP-2及EBER），受感染者將成為終身帶毒者；在機體免疫功能下降和某些因素觸發下，潛伏的EBV可以被再激活，引起病毒復制及臨床疾病。,,3/13/2024,3/13/2024,四、EB病毒感染所致疾病1、傳染性單核細胞增

5、多癥 青春期初次感染多見 現嬰幼兒也不少見2、嗜血細胞增生綜合征 嬰幼兒嗜血細胞增生綜合征，EB病毒感染也是常見因素3、非洲兒童惡性淋巴瘤（Burkitt瘤） 發病前有重度EBV感染 EBV引起細胞轉化 血清學證據：患兒體內EBV-Ab水平高 瘤組織中EBV DNA和EBNA 4、鼻咽癌：見于我國廣東，廣西，湖南等地，瘤組織中有EBV-DNA，EBNA，血清中EBV抗體增高。,3/13/

6、2024,3/13/2024,五、傳染性單核細胞增多癥定義： 由EB病毒引起的一種急性或亞急性淋巴細胞良性增生的傳染病。臨床癥狀特點： 1、發熱 除極輕型的病例外，均有發熱，體溫自38.5～ 40℃不等 2、咽峽炎 眼瞼水腫 3、淋巴結腫大 以頸部為主，直徑大于1cm 4、部分患者有肝、脾腫大、皮疹 5、神經系統癥狀 神經系統極少被累及，表現為急性無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、

7、腦干腦炎、周圍神經炎等，臨床上可出現相應的癥狀。腦脊液中可有中等度蛋白質和淋巴細胞增多，并可見異常淋巴細胞。預后大多良好.,3/13/2024,,,3/13/2024,3/13/2024,實驗室檢查：　　血象:起病一周內白細胞計數多為正常,繼之逐漸增高。臨床報道中白細胞有升高至5-7萬。淋巴細胞比例明顯增高。血涂片：異型淋巴細胞 ≥10％骨髓象：通常無特征性改變。骨髓增生明顯活躍淋巴細胞可以增加，出現一定量的不典型淋巴細胞，不如

8、血象明顯。粒系、紅系、巨核系無明顯變化,3/13/2024,3/13/2024,微生物檢查： EBV分離培養困難血清試驗（1）嗜異性凝集試驗（2）鑒別吸收試驗（3）單斑試驗（4）EBV抗體測定,,3/13/2024,其他實驗室檢查：肝功能：肝臟損傷多見，可出現谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素等可明顯升高。腦脊液：累計神經系統可出現有中等度蛋白質和淋巴細胞增多，并可見異常淋巴細胞。尿液：累計腎臟時尿中可出現蛋白、顆粒管型

9、和細胞管型，尚可引起一過性尿素氮、肌酸酐升高。,抗原antigen 抗體antibodyEB病毒核抗原 在疾病早期出現，并長期存在膜抗原（MA） 抗膜抗體是病毒的中和抗體，

10、 其高峰出現雖然較晚，但以后可 持續終生早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的陽性率病殼抗原（VCA） IgM 抗體急性期陽性率最高，急性 期可首先出現，并很快達高滴定度，

11、 是傳單患者急性期診斷的重要指標， 以后在數周內消失。IgG抗體在發病 兩星期達高峰，以后以低水平存在持 續終生，雖不能作為近期感染指標，

12、 但可用作流行病學調查。淋巴細胞決定抗原（LYDMA）,,診斷（1）下列臨床癥狀中的3項：發熱、咽峽炎、頸淋巴結大、肝臟腫大、脾臟腫大。（2）下列3條實驗室檢查中任一項：①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；②抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。③外周血異型淋巴細胞比例≥10％。 同時滿足以上2條者可以診斷

13、為EBV-IM。,鑒別診斷 傳單 急淋 傳淋發熱 常持續1~3周 持續不規則發熱 無或暫短發熱淋巴結腫大 有

14、 有 無脾腫大 25~75%有 有 無傳染性 小 無 大白細胞計數 中等度增多 從減少到極度

15、 顯著增多 增多有診斷價值細胞 異型淋巴細胞 原淋、幼淋 正常成熟小淋巴貧血 無 有 無血小板減少 一般無 有

16、 無骨髓象 有異型淋巴 原淋+幼淋顯著 正常小淋巴細胞 細胞 增多 增多嗜異性凝集試驗 陽性 陰性 陰性預后

17、 良好 不良 良好,治療 本病的病程自數日至6個月不等，但多數為1～3周。 （1）休息。急性期應注意休息，如肝功能損害明顯應臥床休息，并按病毒性肝炎治療。（2）在疾病早期，可以考慮使用如下抗病毒藥物：①阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋。此類藥物通過抑制病毒多聚酶，終止DNA鏈的延伸。②干擾素。在細胞表面與特殊的受體結合，誘導細胞

18、產生一種抗病毒蛋白(AVP)，選擇性地阻斷宿主細胞。mRNA的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復制。（3）抗生素的使用：如合并細菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（4）腎上腺糖皮質激素的應用：重型患者發生咽喉嚴重病變或水腫者，有神經系統并發癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發癥時，短療程應用糖皮質激素可明顯減輕癥狀。（5）防治脾破裂，患兒應盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發脾破裂及血小極減少

19、。,六、嗜血細胞增生綜合征,噬血細胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS）亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，又稱噬血細胞性網狀細胞增生癥，于1979年首先由Risdall等報告,是一種多器官、多系統受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發熱，肝脾腫大，全血細胞減少。流行病學以兒童多見，男性多于女性。兒童原發性HPS(FHL)的年發病率約為0.12/1O萬。在日本

20、和亞洲國家發病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。,病因分類,原發性和繼發性 原發性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發病和病情加劇常與感染有關；繼發性HPS常見病因為感染、實體瘤和血液系腫瘤、藥物（苯妥英鈉）、紅斑狼瘡及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應嚴格探究潛在疾患。感染相關的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有

21、外周T細胞淋巴瘤，NK細胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細胞淋巴瘤，大細胞性淋巴瘤（T-和B-細胞型），Ki-1陽性大細胞淋巴瘤（即間變性大細胞淋巴瘤），免疫母細胞淋巴結病樣T細胞淋巴瘤和進展性NK細胞白血病。,臨床癥狀特點,主要臨床表現有持續性發熱，以高熱為主。有肝脾淋巴結腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水。血細胞減少、凝血病。一過性皮疹，20%的患兒可出現。樞神經系統癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現，嚴重者可出

22、現顱內出血。,,,,,實驗室檢查,血象：多為全血細胞減少，以血小板減少為明顯，白細胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。 骨髓象：骨髓在疾病早期的表現為中等度的增生性骨髓象，噬血現象不明顯，常表現為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，應連續多次檢查骨髓，以便發現吞噬現象。NK細胞活力降低或缺乏。病理：吞噬性組織細胞增多累及骨髓、淋巴結

23、竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經系統、腎、子宮和胃。,高細胞因子血癥：在家族性HPS及繼發性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。 血脂：可見甘油三酯增高，極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇也可升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復正常。 肝功能：轉氨酶

24、、乳酸脫氫酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血功能：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在肝受損時，其凝血酶原時間可延長。 腦脊液：中等量的細胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但很少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現，其腦脊液亦可能正常。 免疫學檢

25、查：家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。,診斷標準：,以下8條有5條符合即可診斷HPS：①發熱，高熱超過1周,體溫≥38.5 ℃；②脾臟增大；③外周血至少兩系減少，血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜110×109/L；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥；⑤骨髓、脾臟或淋巴結中有噬血現象；⑥NK細胞活力降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500mg/L：⑧可溶性CD25(SIL-2R)≥

26、2400U/ml。近年來新增加了基因診斷，為診斷該病金標準。EBV感染的證據：下列二條之一，①血清學抗體檢測提示原發性急性EBV感染或活動性感染；②分子生物學方法包括PCR、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結等受累組織檢測EBV陽性。,鑒別診斷,鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發性HPS，特別是與病毒相關性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性H

27、PS也常由病毒感染而誘發。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認為，在2歲前發病者多提示為家族性HPS，而8歲后發病者，則多考慮為繼發性HPS。在2-8歲之間發病者，則要根據臨床表現來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發經過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官

28、發現異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。,并發癥,出血感染、多臟器功能衰竭DIC,治療,根據發病原因不同治療及預后不同繼發性嗜血細胞綜合征尤其是一些細菌感染及部分病毒感染引發，癥狀較輕的患兒可用在控制感染的基礎上應用丙球、激素即可達到滿意效果，預后良好。家族性嗜血細胞綜合，預后較差，死亡率90%以上，存活時間4-6周，化療效果差，應盡早行造血干細胞移植。,治療,EBV相關性嗜血細胞綜合征預后不好，病死率高

29、，且發病年齡越小，預后越差。除常規的對癥支持治療外，主要有化學免疫治療和骨髓、造血干細胞移植治療。（1）化學免疫療法：HPS-04方案，該方案包括足葉乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤環孢霉素A等，分為初始治療及鞏固治療兩個階段，總治療時間為40周。（2）骨髓移植治療：對于發生于家族性HPS、X性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動性EBV感染的EBV-HPS，以及難治性病例，需要進行骨髓\造血干細胞移植治療。（3）抗EBV特異性治療