化學制藥工藝流程

1、化學制藥工藝學,鄭州大學-石曉華,化學制藥工藝學,第一章 緒 論,第一節 化學制藥工藝學的研究對象和內容,第二節 化學制藥工業的特點及其在化學工業中的地位,第三節 國內外化學制藥工業的發展和 現狀,化學制藥工藝學,第一節 化學制藥工藝學的研究對象和內容,一、研究對象 化學合成藥物生產的特點： 1、品種多，更新快，生產工藝復雜； 以喹諾酮類抗菌藥為例:第一代(20世紀60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸

2、。第二代(20世紀60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世紀80年代以后)：1978年氟喹諾酮類問世。代表產品有諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星。按照藥物中所含氟基團的數量可分三類： (1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)雙氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國外有將近50個品種正

3、處在研發的各個階段。,化學制藥工藝學,,2,4-二氯甲苯路線2,4-二氯氟苯路線3-氯-4-氟苯胺路線,化學制藥工藝學,,,,化學制藥工藝學,,,,,化學制藥工藝學,,2、原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；3、產品質量要求嚴格，基本采用間歇生產方式；4、三廢多，且成分復雜，嚴重危害環境。 化學制藥工藝學是研究藥物合成路線、工藝原理、工業生產過程及實現其最優化的一般途徑和方法的一門科學。,化學制藥工藝

4、學,,二、研究內容,化學制藥工藝學,,研究內容：1、化學制藥工藝路線的設計和評價及選擇方法。2、化學合成制藥的工藝研究技術，反應條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務。3、中試放大，生產工藝規程，安全生產技術。4、“三廢”防治。,,化學制藥工藝學,第二節 化學制藥工業的特點及其在化學工業中地位,一、化學制藥工業的特點 1、和人類生活休戚相關的，常盛不衰，長期高速發展的工業。,化學制藥工藝學,,2、以新藥研究與開發為

5、基礎的工業。 新藥研究與開發主要包括：（1）突破性新藥研究開發（NCEs）；（2）模仿性新藥創制（me-too）；（3）延伸性研究開發（已知藥物的化學結構修飾以及單一 對映體或異構體的研究和開發）；（4）應用生物技術開發新的生化藥品；（5）現有藥物的藥劑學研究開發；（6）新技術路線和新工藝的研究開發。,化學制藥工藝學,,3、利潤比較高，專利保護周密，競爭激烈的工業。二、其在化學工業中地位 據報道，1961～

6、1990年30年間，世界20個主要國家一共批準上市的受專利保護的創新藥物2071種，其中大部分是化學合成藥物。 世界上制藥工業產品銷售額占化學工業各類產品的第二或第三位。,,化學制藥工藝學,第三節 國內外化學制藥工業的發展和現狀,一、國外化學制藥工業發展的特征和趨勢1、新藥研究開發競爭加劇。 2、巨型企業增多。美國  輝瑞 強生 默克 雅培 英國 葛蘭素史克&#

7、160;瑞士諾華羅氏3、重視科技信息，開展預測及新藥評價工作。二、我國化學制藥工業發展和前景 仿制為主，現已行不通。 創制有特點（青蒿素），難度大。,化學制藥工藝學,第二章 藥物工藝路線的設計和選擇,第一節 概 述,第二節 藥物工藝路線的設計,第三節 藥物工藝路線的評價與選擇,化學制藥工藝學,第一節 概述,全合成—由結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得。 P183 半合成—由已

8、知具有一定基本結構的天然產物經化學改造和物理處理過程制得。 藥物工藝路線—具有工業生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。 藥物生產工藝路線是藥物生產技術的基礎和依據。它的技術先進性和經濟合理性，是衡量生產技術高低的尺度。,,,化學制藥工藝學,,理想的藥物工藝路線 1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短； 2）需要的原輔材料少而易得，量足；

9、 3）中間體易純化，質量可控，可連續操作； 4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒； 5）設備要求不苛刻； 6）三廢少，易于治理； 7）操作簡便，經分離易于達到藥用標準； 8）收率最佳，成本最低，經濟效益最好。,化學制藥工藝學,,國內外文獻資料的調研,,化學制藥工藝學,第二節 藥物工藝路線的設計,一、藥物工藝路線設計的基本內容和意義內容：針對已經確定化學結構的藥物或潛

10、在藥物，研究如何應用化學合成的理論和方法，設計出適合其生產的工藝路線。意義： 1、具有生物活性和醫療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。 2、根據現代醫藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學合成與工藝設計研究，以便經新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規模生產。 3、引進的或正在生產的藥物，由于生產條件或原輔材料變換或要提高醫藥品質量，需要在工

11、藝路線上改進與革新。,化學制藥工藝學,,二、藥物結構的剖析 在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采取相應的設計方法。 藥物剖析的方法： （1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析 時，應首先分清主環與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環或基本骨架連接。,化學制藥工藝學,,（2）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合

12、成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N鍵等。 （3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香環，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成； 基本骨架為雜環化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環合的方式合成。,化學制藥工藝學,,（4）功能基的引入、變換、消除與保護； （5）手性藥

13、物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。 藥物工藝路線設計的主要方法：類型反應法、追溯求源法、模擬類推法、分子對稱法、光學異構體拆分法等。,化學制藥工藝學,,三、藥物工藝路線設計方法1、類型反應法 類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。 主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉換、保護的合成反應單元。 對于有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物

14、，可采用此種方法進行設計。,化學制藥工藝學,,利用典型有機化學反應：如烷基化反應、?；磻?、酯化反應、縮合反應等等。例1 抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）,C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。,,化學制藥工藝學,,,化學制藥工藝學,,線路2： Friedel－Crafts反應,化學制藥工藝學,,線路3,化學制藥工藝學,,功能基的形成、轉換、保護（1）功能基定位：位阻效應；鄰、對位定位規律；引入臨

15、時取代基如：安妥明的合成老工藝：,化學制藥工藝學,,新工藝：,化學制藥工藝學,,,化學制藥工藝學,,（2）功能基的轉化與保護a、轉化R-NH2（芳胺）可轉化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可轉化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護-NH2?；癁?NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、 轉化為縮

16、醛或縮酮。,化學制藥工藝學,,2、追溯求源法 追溯求源法—從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。 首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前驅物質是什么和用什么反應得到，如此繼續追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。,化學制藥工藝學,,（1）藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。,√

17、,×,應用倒推法設計工藝路線時，若出現兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時,即各接合點的單元反應順序可以有不同的安排順序時,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實驗研究加以比較選定。,化學制藥工藝學,,,,,化學制藥工藝學,,化學制藥工藝學,,(2)倒推法也適合于分子具有C ≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設計。環己烯：止血藥氨甲環酸：,,,,,化學制藥工藝學,,3、模擬類推法 對化學結構復雜的藥物即合成

18、路線不明顯的各種化學結構只好揣測。通過文獻調研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。例：黃連素的合成,化學制藥工藝學,,黃連素 巴馬汀 延胡索乙素 二苯并[a, g]喹嗪,化學制藥工藝學,,1969年Muller等發表的巴馬汀合成法：,化學制藥

19、工藝學,,參照上述巴馬汀的合成，設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。,化學制藥工藝學,,4、分子對稱法 分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進行合成。例1：,化學制藥工藝學,,化學制藥工藝學,,例2:,,化學制藥工藝學,,化學制藥工藝學,,5、立體化學控制與不對稱合成異構體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬。異構體各有不同的生物活性，如鎮痛藥右丙氧芬;

20、其對映體諾夫特則為鎮咳藥。一個異構體有效，另一個異構體無效。其中一個異構體有效，另一個異構體可致不良副作用。,化學制藥工藝學,,（1）外消旋體的一般性質,a、外消旋混合物:當各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個（＋）－分子進行結晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。 外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。,化學制藥工藝學,,b、外消旋化合物 當一個

21、對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學意義上的真正的化合物。,化學制藥工藝學,,c、外消旋固體溶液 在某些情況下，當一個外消旋體的相同構型的分子之間和相反構型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質都是相同的。,化學制藥工藝學,,區分方法：加

22、入純的對映體， 1)熔點上升，則為外消旋混合物； 2）熔點下降，則為外消旋化合物； 3）熔點沒有變化，則為外消旋固體溶液。,化學制藥工藝學,,（2）外消旋體的拆分a、誘導結晶法適用范圍：僅適用于外消旋混合物的拆分，如：（±)酒石酸銨鈉鹽。方法：在外消旋混合物過飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對映體結晶作為晶種，則晶體成長并優先析出同種對映體結晶；迅速過濾；再往濾液中加入一定量的外消旋

23、混合物，則溶液中另一種對映體達到過飽和，一經冷卻，該單一對映體便結晶出來。如此反復操作，便可連續拆分交叉得到(+)或(-) 對映體即單旋體。,化學制藥工藝學,,特點：①不需要拆分劑； ②操作簡單； ③母液可以套用多次； ④拆分條件控制要求嚴格； ⑤拆分所得光學異構體的純度不夠高。溶劑：水、水－甲醇、水－鹽酸、丙酮－水、水－甲酸銨等。,化學制藥工藝學,,b、非對映

24、異構體結晶拆分法適用范圍：對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。方法：利用消旋體的化學性質使其與某一光學活性試劑（即光學拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質的某些理化性質（如溶解度、熔點和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。,化學制藥工藝學,,拆分試劑：,化學制藥工藝學,,光學拆分劑的選擇依據：①拆分劑必須易與外消旋體形成

25、非對映異構體，拆分完成后拆分劑易于脫除。②所形成的兩種非對映異構體之間具有較大的溶解度差異。③拆分劑必需來源方便，價格低廉，拆分后能全部回收，反復使用。④拆分劑的光學純度盡可能高。溶劑：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶劑。,化學制藥工藝學,,,,化學制藥工藝學,,化學制藥工藝學,,c、生物拆分法原理：利用酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學異構體優先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。

26、特點：優點是副反應少、拆分效率高、生產條件溫和、環境污染??；酶一般具有很強的底物專一性，對于一種拆分底物，需要在較大范圍內進行酶的培養和篩選。此外，酶法拆分對溶劑的種類和濃度范圍都有一定的限制。,化學制藥工藝學,,d、色譜分離 用非對稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個外消旋體被拆分為單一的旋光體。特點：產品純度高，操作步驟多，需特定的設備條件。,化學制藥工藝學,,（3）不對稱合成不對稱合成——一個反應，其中底物分子整體中的

27、非手性單元由反應劑以不等量地生成立體異構產物的途徑轉化為手性單元。前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。,化學制藥工藝學,,一個成功的不對稱合成的標準: (1)高的對映體過量（e.e.）; 對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個 對映體過量的百分數。 e.e.=[( E1－E2)/(E

28、1＋E2)]×100％ (2)手性輔劑易于制備并能循環利用； (3)可以制備到R和S兩種構型； (4)最好是催化性的合成。,化學制藥工藝學,,不對稱合成的基本類型有：非手征性試劑和手征性反應物的反應手征性試劑和非手征性反應物的反應非手征性反應物在手征性催化劑影響下的反應,化學制藥工藝學,,a、非手征性試劑和手征性反應物的反應在前手征基團近鄰預先有一個手征中心

29、，從而使分子的這部分具有一個對稱面時，則試劑優先從位阻較小的一邊進攻，結果形成兩個立體異構體的量就不相等。 Cram不對稱誘導經驗規則：L－最大取代基 M－中間取代基 S－最小取代基,化學制藥工藝學,,例如，手征性α－酮酸酯與格氏試劑反應而得到不等量的非對映異構體α－羥基酯，水解可得到不等量的對映體α－醇酸。,化學制藥工藝學,,b 、手征性試劑和非手征性反應物的反應手征性試劑與非手征性反應物之間同樣也是形成非對

30、映異構體的過渡態，而進行不對稱合成。硼烷（BH3）2的兩個氫原子被兩個手征性分子取代，即得手征性硼烷試劑:這個P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達70%—90% .,化學制藥工藝學,,c、非手征性反應物在手征性催化劑影響下的反應,,化學制藥工藝學,,ee% up to 99%MacMillan et al, JACS, 2002,化學制藥工藝學,,金屬配合物催化劑優點：催化活性好

31、，立體控制選擇性高缺點：需要貴重金屬、配體成本高、催化劑對空氣和水汽敏感、回收利用困難、產物中殘留金屬的毒性問題等。有機催化劑優點：催化條件簡單、易于回收利用缺點：催化活性和選擇性有待提高,化學制藥工藝學,第三節 工藝路線的評價與選擇,化學制藥工藝學,,1、以對硝基苯酚為原料Fe還原：制備簡捷，適合工業大生產；原料供應常受染料和農藥生產的制約，鐵泥的三廢處理問題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價格較高,化學制藥

32、工藝學,,2、以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑，產生少量硫化氫，環境污染問題,化學制藥工藝學,,原料易得，收率高（95～98%）鈀碳價格昂貴，成本高,化學制藥工藝學,,3、以硝基苯為原料鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾催化加氫： 反應選擇性問題電解還原：產品純度高，潔凈無污染；收率較低（73％），電解設備要求高。,化學制藥工藝學,,一、原輔材料的供應 選擇工藝路線，首先應考慮每一合成

33、路線所用的各種原輔材料的來源、規格和供應情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。 利用率，包括化學結構中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學結構、性質以及所進行的反應。,化學制藥工藝學,,二、合成步驟、操作方法與收率路線一：路線二：,化學制藥工藝學,,化學制藥工藝學,,三、單元反應次序安排經濟原則：收率低的放前面順序問題：,化學制藥工藝學,,四、技術條件與設備要求高溫、高壓、低溫、高真

34、空、嚴重腐蝕等成本、生產率、勞動保護、環境保護技改五、安全生產與環境保護,化學制藥工藝學,思考題：,1、化學制藥工藝學的定義、研究對象及研究內容。2、化學制藥工業的特點。3、藥物工藝路線的定義及理想的藥物工藝路線特點。4、藥物工藝路線設計的基本內容及意義。5、藥物結構剖析的一般方法。6、藥物工藝路線設計的方法一般有哪些？7、類型反應法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法的定義及適用范圍。8、外消旋體，外消旋混合

35、物，外消旋化合物，外消旋固體溶液的定義及它們之間的差別。9、詳細說明手性拆分（外消旋體拆分）的幾種主要方法。10、藥物工藝路線的評價及選擇的主要內容。,化學制藥工藝學,第五節 新反應與新技術的應用,一、新的合成技術1、新合成方法：聲化學合成、熱效應合成、電化學合成、等離子體化學合成、手性合成、光化學合成、超臨界狀態下的合成、”一鍋燴“合成技術、生物合成技術、綠色化學合成技術”一鍋燴“：將多步反應或者多步操作置于一個反應釜內

36、進行，無需再分離中間產物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點。P35 （P40）,化學制藥工藝學,,2、新催化技術：配位催化、相轉移催化、酶催化、超強酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態合金加氫催化,化學制藥工藝學,,二、新的分離技術1、膜分離技術：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾2、超臨界技術：超臨界萃取、超臨界重結晶、超臨界干燥、超臨

37、界色譜3、新型蒸餾技術：反應蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾4、新型結晶技術：熔鹽結晶、加壓結晶5、其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細管電泳,化學制藥工藝學,,三、相轉移催化反應1、定義：在非均相反應中加入一種有機試劑，它能使水相中的反應物轉入有機相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反應活性，加快反應速率，簡化處理手續。這種試劑稱為相轉移催化劑（PTC），這類新的合成方法稱為相轉移催化反應。,化學制藥工藝學

38、,,2、相轉移催化劑（1）鎓鹽類化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC） TOMAC三辛基甲基氯化銨,化學制藥工藝學,,催化反應歷程PTC為高親脂性時：,Na+Y- + Q+X-

39、 水相,Q+Y- + RX [Q+X-] +RY 有機相,,,,,Na＋Y－ X－ 水相,[Q+Y-] + RX [Q+X-] + RY 有機相,,,化學制藥工藝學,,特點：?分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果

40、。?具有一個長碳鏈的季銨鹽 ，其碳鏈愈長，效果愈好。?對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。?季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩定性也比相應的銨鹽高。?含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。,化學制藥工藝學,,（2）冠醚類 也稱非離子型相轉移催化劑。 化學結構特點：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。,化學

41、制藥工藝學,,催化原理： 冠醚的氧原子上的未共用電子對向著環的內側，當適合于環的大小正離子進入環內，則由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環的外側，使形成的金屬絡合物仍能溶于非極性有機介質中。 鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應，冠醚類可催化液－液反應，也可催化固－液反應。,化學制藥工藝學,,3、溶劑 固－液相轉移催化過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷

42、、氯仿以及乙腈等。 液－液相轉移系統中：反應物為液體時，常用該液體作為有機相使用。原則上許多有機溶劑都可以用（非質子溶劑、弱極性溶劑），但是需要溶劑與水不互溶。,化學制藥工藝學,,4、應用（1）C-烷基化反應,化學制藥工藝學,,,化學制藥工藝學,,鎮咳藥卡拉美芬：,化學制藥工藝學,,（2）O-烷基化 歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質子而形成負離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉移到有機相與烷基化

43、試劑反應。 反應在非極性介質中進行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負離子的溶劑化作用，有利于反應的進行。 醇或酚的負離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負電荷間距離大，所以前者的負離子的活性高于后者。,化學制藥工藝學,,脂肪醚：芳基烷基醚：?－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發生O－烷基化反應鄰位香蘭醛采用PTC進行甲醚化，使收率提高24%以上：,化學制藥

44、工藝學,,羧酸負離子制備酯類：,化學制藥工藝學,,（3）N-烷基化 N－烷基化反應通常需要用氨基鈉在液氨中進行，或采用氫氧化鈉在非質子傳遞溶劑中進行，反應條件苛刻。 這類胺中氮原子與吸電子基結合在一起或與芳香基團相連接，可進行N－烷基化反應。 ?-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明,化學制藥工藝學,,抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮： 用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產物。 用PT

45、C，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產物，純度>99%。,化學制藥工藝學,,（4）氧化反應葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨）胡椒醛氧化為胡椒酸（收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨）,化學制藥工藝學,,（5）還原反應有一定的應用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實現由水相向有機相的轉移。（6）其他親核取

46、代反應,化學制藥工藝學,,四、酶催化反應1、特點：（1）反應活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min內，可使2噸淀粉轉化為糊精。（2）高度的底物專一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質水解立體異構選擇性（3）反應條件溫和。室溫、常壓,化學制藥工藝學,,2、影響因素（1）溫度溫度升高，反應速率加快，達到一定溫度時，酶失活。（2）pH值對不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內，其活性較大。（3）酶抑制劑許多物質

47、會抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強振蕩等。（4）酶激活劑K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-,化學制藥工藝學,,3、固相酶技術（1）固相酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特點①便于將固相酶與底物、產物分開，簡化了生產工藝；

48、②可反復使用，并能裝柱連續進行反應；③可以提高酶催化的穩定性；④反應過程容易進行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產成本降低。,化學制藥工藝學,,（3）制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優點：操作簡單，條件溫和。缺點：酶和載體結合力較弱，使用時易流失。,化學制藥工藝學,,②載體偶聯法

49、將酶蛋白質分子上非必需的氨基酸以共價鍵的形式偶聯到經活化的載體上。優點：酶蛋白與載體結合牢固，可延長使用壽命。缺點：操作復雜，反應條件不易控制，酶蛋白易失活。,化學制藥工藝學,,③交聯法以雙功能基團試劑在酶蛋白分子間發生交聯，形成網狀結構的固相酶。優點：壽命長。缺點：反應條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細，一般不單獨使用。,化學制藥工藝學,,④包埋法將酶蛋白包埋于凝膠的微細格子里或半透性的聚合物膠膜中。

50、優點：活性高，酶分子不易脫落。,化學制藥工藝學,,（4）應用①抗生素的半合成②拆分旋光異構體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉移酶＋DEAE-Sephadex A25條件：50℃，pH=7.3產物：L-絲氨酸,化學制藥工藝學,思考題：,1、什么是“一鍋燴”合成法？2、什么是相轉移催化反應？鎓鹽類化合物在相轉移催化烴化反應時的機理如何？3、酶催化反應的特點及影響酶催化反應的因素有哪些？4、什么是固相酶？

51、固相酶有哪些特點？,化學制藥工藝學,第二章 工藝研究和中試放大,化學反應的內因（物質的性能） 主要指參與反應的分子中原子的結合態、鍵的性質、立體結構、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質等?；瘜W反應的外因（反應條件） 反應條件，也就是各種化學反應單元在實際生產中的一些共同點：配料比、反應物的濃度與純度、加料次序、反應時間、反應溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設備條件、反應終點控制、產物分離與精制、產

52、物質量監控等。,化學制藥工藝學,,藥物生產工藝研究的七個重大課題：1)配料比 參與反應的各物料相互間物質量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑 化學反應的介質、溶劑化作用3)催化 酸堿催化、金屬催化、相轉移催化、酶催化等，加速化學反應、縮短生產周期、提高產品的純度和收率。,化學制藥工藝學,,4)能量供給 化學反應需要熱、光、攪拌等能量的傳

53、輸和轉換等。5)反應時間及其監控 適時地控制反應終點?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理 蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術。7)產品的純化和檢驗 化學原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規定的條件下進行。,化學制藥工藝學,第一節 反應條件與影響因素,一、反應物的濃度與配料比基元反應—凡反應物分子在碰撞中一步直接轉化為生成物分子的反應稱為基元反應。

54、非基元反應—凡反應物分子要經過若干步，即若干個基元反應才能轉化為生成物的反應，稱為非基元反應。,化學制藥工藝學,,伯鹵代烷的水解：對于任何基元反應，反應速度總是與它的反應物濃度的乘積成正比。,化學制藥工藝學,,叔鹵代烷的堿性水解：,化學制藥工藝學,,1、化學反應過程按化學反應進行的過程來看：簡單反應—由一個基元反應組成的化學反應，稱為簡單反應。復雜反應—兩個基元反應構成的化學反應則稱為復雜反應。如可逆反應、平行反應和

55、連續反應等。,化學制藥工藝學,,質量作用定律—當溫度不變時，反應的瞬間反應速度與直接參與反應的物質瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應物濃度的指數等于反應式中各反應物的系數。例如：,化學制藥工藝學,,（1）單分子反應 如在一基元反應過程中，若只有一分子參與反應，則稱為單分子反應。反應速度與反應物濃度成正比。 熱分解反應、異構化反應、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構。,化學制

56、藥工藝學,,（2）雙分子反應 當兩分子碰撞時相互作用而發生的反應成為雙分子反應，也即二級反應。反應速度與反應物的乘積（相當于二次方）成正比。加成反應、取代反應、消除反應等,化學制藥工藝學,,（3）零級反應 若反應速度與反應物濃度無關，而僅受其它因素影響的反應為零級反應，其反應速度為常數。如某些光化學反應、表面催化反應、電解反應等。,化學制藥工藝學,,（4）可逆反應,化學制藥工藝學,,化學制藥工藝學,,（5）平

57、行反應 平行反應—一反應物系統同時進行幾種不同的化學反應。在生產上將所需要的反應稱為主反應，其余稱為副反應。 35％ 65％,化學制藥工藝學,,氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分

58、別為dx/dt，dy/dt,化學制藥工藝學,,一般情況下，反應物濃度↗，反應速率↗，設備能力↗，溶劑用量↘；副反應速率↗。如解熱鎮痛藥吡唑酮類的合成中：,化學制藥工藝學,,2、反應配料比1)可逆反應，可采取增加反應物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應系統中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應速度和增加產物的收率。2)當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應是收率較高，同時單耗較

59、低的某一范圍內。,化學制藥工藝學,,乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比1.0：4.8，收率84％；摩爾比1.0：7.0，收率87％。工業上，1.0：4.5～5.0。,化學制藥工藝學,,3)若反應中，有一反應物不穩定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應。催眠藥苯巴比妥的合成中：,化學制藥工藝學,,4)當參與主、副反應的反應物不盡相同時，應利用這一差異，增加某一反應物用量，以增加主反應的競爭力。如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2

60、,3,6-四氫吡啶：,化學制藥工藝學,,5)為防止連續反應（副反應）的發生，有些反應當配料比宜小于理論量，使反應進行到一定程度，停下來。工業上，乙烯：苯＝0.4：1.0,化學制藥工藝學,,二、反應溫度阿累尼烏斯反應速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規則：,化學制藥工藝學,,四種類型：（1）一般反應： （2）爆炸反應反應速率k與溫

61、度t是指數關系可用阿累尼烏斯方程計算,化學制藥工藝學,,（3）催化加氫或酶催化反應 （4）特殊反應,化學制藥工藝學,,吸熱反應與放熱反應：溫度對化學平衡的關系式：R-氣體常數，T-絕對溫度，△H-熱效應，K-平衡常數△H為正值，吸熱反應，T升高，K增大；△H為正值，放熱反應，T升高，K減小。,化學制藥工藝學,,三、反應壓力1、壓力影響化學平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進反應

62、進行；3、加壓可提高反應物或溶劑的沸點，提高反應溫度，縮短反應時間。,化學制藥工藝學,思考題：,1、化學反應的影響因素有哪些？2、可逆反應的特點是什么？提高可逆反應轉化率的方法有哪些？3、平行反應反應物濃度對反應的選擇性有什么影響？4、連串反應的特點是什么？5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應注意哪些原則？,化學制藥工藝學,,四、溶劑1、溶劑的作用：傳質、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每

63、一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質離子對溶劑分子施加特別強的力，溶劑層的形成是溶質離子和溶劑分子間作用力的結果。,化學制藥工藝學,,質子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應物發生氫鍵結合，產生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物,化學制藥工藝學,,非質子性溶劑：不含有易取代

64、的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產生溶劑化作用。介電常數>15 極性溶劑；介電常數<15 非極性溶劑（惰性溶劑）非質子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環己烷、石油醚）,化學制藥工藝學,,3、溶劑對反應速度的影響離子型反應如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等質子性溶劑，甲醇？,化學制藥工藝學,,非質子性極性溶劑

65、溶劑中反應速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6 介電常數 10.7 5.0 2.28,化學制藥工藝學,,溶劑的改變能夠相應地改變均相化學反應的速率和級數。選擇合適的溶劑，可以實現化學反應的加速或減緩。 碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應,化學制藥工藝學,,4、溶劑對反應方向的影響例1 甲苯與溴進行溴化時，取代反應發生在苯環上，還是在甲基側鏈上，可

66、用不同極性的溶劑來控制。,化學制藥工藝學,,例2 苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反應，在硝基苯溶劑中，產物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應，產物主要是鄰位取代產物。,化學制藥工藝學,,5、溶劑對產品構型的影響由于溶劑極性不同，有的反應產物中順反異構體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構體。,化學制藥工藝學,,研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構體的生成；

67、在極性溶劑中進行時則有利于順式異構體的生成。DMF 96％順式 苯 100％反式,化學制藥工藝學,,5、溶劑極性對互變異構體平衡的影響 溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構體系中兩種型式的含量，因而也影響產物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三種互變異構體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C） 溶劑極性降低，烯醇式含量提高。,化學制藥工藝學,,五、催化劑

68、 某一種物質在化學反應系統中能改變化學反應速度，而本身在化學反應前后化學性質沒有變化，這種物質稱之為催化劑。 正催化 負催化 自動催化,化學制藥工藝學,,1、催化作用機理：1)催化劑能降低反應活化能，增大反應速度，但不能改變反應的平衡狀態。 在工業生產上：①對于平衡常數大，反應速度慢的反應，用合適的催化劑來加快反應速度，縮短反應時間，在工業上獲得較高的收率。②可以解決化學反應在