17藥品質量標準的制定

1、1,第十七章 藥品質量標準的制定,§1 概 述§2 藥品質量標準的主要內容§3 藥品質量標準起草說明示例,2,§1 概 述,制定藥品質量標準的目的和意義藥品質量標準的分類藥品質量標準制訂的基礎藥品質量標準制定的原則藥品質量標準起草說明,一. 制定藥品質量標準的目的和意義,制定藥品標準,4,藥 品 標 準,,國家藥品標準,企業藥品標準,,,中華人民共

2、和國藥典2010版藥品注冊標準臨床試驗用藥標準監測期藥品標準,使用非成熟、非法定方法標準規格高于國家法定標準,二. 藥品質量標準的分類,5,《藥品注冊標準》,SFDA批準給申請人特定的藥品標準， 生產該藥品生產企業須執行該注冊標準 標準不得低于《中國藥典》規定。,China Food and Drug Administration,CFDAhttp://www.sfda.gov.cn,6,《臨床試驗用藥品標準》,研制新藥

3、須按規定報送研制方法、質量指 標、藥理及毒理試驗結果等資料和樣品 經批準后可進行臨床試驗； 臨床試驗期間有效； 供研制單位與臨床試驗單位使用,7,《監測期藥品標準》,新藥自批準生產日起不過5年間遵循的標準 監測期內SFDA不批準其他企業生產、改 變劑型和進口。,8,《企業藥品標準》,藥品生產企業研究制定并用于其藥品質 量控制的標準。 企業內部標準，非法定標準， 高于法定標準,9,三. 藥品質量標準制

4、定基礎,文獻資料的查閱及整理全新創新藥物：結構相似化合物的資料作參考仿制藥物：系統查閱有關文獻資料全面分析藥物的研制、開發和生產結果藥物結構、理化性質、雜質與純度及內在穩定性影響藥品質量生產工藝過程、貯藏運輸條件藥物生物學特性(藥理、毒理和藥代動力學),10,四.藥品標準制定的原則,科學性,先進性,規范性,權威性,藥品質量標準制訂的原則,1、安全有效性 :毒副作用小、療效肯定2、先進性3、針對性: 注射用藥、麻醉用

5、藥>內服藥>外用藥4、規范性,堅持質量第一，充分體現 “安全有效、技術先進、經濟合理、不斷完善”的原則,12,科學性,考慮來源、生產、流通及使用等環節影響藥品質量的因素;設置科學檢測項目；建立可靠檢測方法；規定合理判斷標準、限度,13,先進性,質量標準反映現階段國內外藥品質量控制的先進水平；注重新技術和新方法應用；采用國際藥品標準的先進方法；促進我國藥品標準的國際化,14,規范性,按藥監部門法律、規范和指導原則

6、要求；藥品標準的體例格式、文字術語、計量單位、數字符號及通用檢測方法等統一規范,權威性,國家藥品標準具有法律效力體現科學監管理念,15,五.藥品質量標準起草說明,原料藥質量標準起草說明內容新增制劑標準起草說明內容質量標準修訂的說明,起草說明的原則,質量標準的起草說明 1、起草說明是質量標準的注釋； 2、密切結合質量研究的結果； 3、結合生產樣品的實測情況； 4、穩定性考察結果。,1、原料藥質量標準的起草說明應包括下列內容

7、： 有關概況 生成工藝 標準制定的意見和理由 與國外藥典或原標準對比，并對本標準進行評價 起草單位和復核單位意見 主要參考文獻,起草說明的原則,2、新增制劑標準的起草說明還應包括：,3、上版藥典已收載品種的修訂說明 對修訂部分，根據具體情況予以說明；對不修訂部分，要寫出綜合材料說明理由4、其他 要闡明曾經做過的有關實驗，提供實驗資料,處方 制法 標準制定的意見和理由,19,§2

8、 藥品質量研究主要內容,藥品名稱性狀鑒別檢查含量測定儲藏,20,一. 藥品名稱,1.藥品的名稱應明確、簡短、科學。同類藥物盡量用已確定的詞干以體現其系統性。2. 藥品的名稱包括 中文名、漢語拼音名和英文名三種。,21,通用名稱：列入國家藥品標準的藥品名稱中文名稱：按《中國藥品通用名稱》（CADN）原則命名。英文名稱：采用國際非專利藥名(International Nonproprietary Names, INN) 命

9、名。,22,避免采用可能給患者以暗示的有關藥理學、治療學或病理學的藥名。4. 仿制藥物的中文名稱，盡量與外文名相對應，一般以音譯為主 如：Morphine 嗎啡5. 化學名應根據中國化學會《化學命名原則》并結合IUPAC《Namenclature of Chemistry》命名6. 對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應將原有名作為副名過渡，以免造成混亂,23,性狀：外觀、臭、

10、味溶解度物理常數：相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數等。 評價藥品質量指標 鑒別 純雜程度,二. 性狀,,24,（一）外觀與臭味,外觀：外觀性狀大多僅作一般性描述臭： 藥品本身所固有的，不包括雜質的異臭味： 具有特殊味覺的藥品，應該加以記述 毒、劇、麻藥不作“味”的記述,（二）溶解度,是藥品的一種物理常數 測定方法：,每5min振搖

11、1次,,30min內觀察溶解情況,供試品,26,三. 鑒別,物理性質,藥物真偽,生物學特性,化學性質,,,,27,鑒別,藥物的真偽,28,鑒別試驗選擇原則專屬性、靈敏性，簡便性;盡可能采用藥典收載的方法;化學法和儀器法結合：選2～4種方法;原料藥：光譜法；制劑：色譜法,29,四. 檢查,安全性,有效性,純 度,均一性,藥物,,,,,安全性 熱原、異常毒性、刺激性、降壓物質、細菌內毒素、無菌等有效性 以

12、動物試驗、臨床療效評價 均一性 溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利用度等 純度要求 雜質檢查、主藥含量,1、一般雜質的檢查 指對氯化物、硫酸鹽、重金屬等項目的檢查2、特殊雜質的檢查 3、有關物質屬于特殊雜質,（一）雜質檢查的內容,研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化 色譜法要研究其分離能力,（二）對雜質檢查的基本要求是：,（三）確定雜質檢查及其限度的基本原則,1、針對性

13、 對于一般雜質檢查，針對劑型及生產工藝，盡可能考察有關項目 對特殊雜質，應針對工藝及貯藏過程確定待檢查的雜質數量及限度 2、合理性 合理確定檢查項目和雜質限度，從安全有效的角度，確定雜質限度標準,32,雜質檢查項目確定,定性或確證結構含量≥0.1%雜質；<0.1%強烈生物作用雜質；毒性雜質及穩定性試驗中降解產物,33,規定的試驗方法測定藥品（原料及制劑）中有效成分含量化學、儀器、或者

14、生物測定法。,五. 含量測定,34,含量測定方法選擇原則含量測定方法驗證含量限度制定,35,含量測定方法選擇原則,針對性：被分析藥物理化和生物學特點依據：文獻、理論及試驗依據； 參考和采用藥典的方法,36,1、原料藥首選容量分析法 2、制劑首選色譜法 3、酶類藥物首選酶法 4、上述方法均不合適時，可選計算分光光度法5、同一類新藥應選用原理不同的兩種方法進行對照測定。,37,化學原料藥首選容量分析法：準確，

15、重現，精密色譜法：多組分藥物、其他方法易受雜質干擾的藥物藥物制劑首選色譜法（HPLC); UV(輔料不干擾）研發藥物比較多種測定原理不同的方法，擇優,含量測定中分析方法的驗證,對實驗室等內容的要求 符合GLP要求 2. 分析方法的驗證 (效能指標),容量分析法 ≤0.2% 99.7~100.3% UV法 ≤ 1% 9

16、8 ~102% HPLC ≤2% 98 ~102%氧瓶燃燒法 93.0~107.0%,如 方法 RSD 回收率,含量限度的確定,3、根據主藥含量的多少,如：維生素B1原料藥 ≥ 99.0% 片 劑 90.0 ~ 110.0%

17、 注射液 93.0 ~ 107.0%,1、根據不同的劑型,2、根據生產的實際水平,主藥含量大，易分布均勻，要求嚴些 主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些,40,含量測定方法驗證,實驗室要求儀器設備：計量檢定；試劑：符合試劑標準試驗操作者：良好專業素質分析方法驗證 分析方法：容量分析，分光光度，HPLC 驗證內容：精密度，準確度，線性，專屬性，

18、 靈敏度,41,含量限度制定,原料藥重量百分數表示數值準至0.1%；≮98.5%制劑標示量百分數表示藥物劑型、生產水平、主藥含量多少和所用分析方法；多數95.0%～105.0%,42,六. 貯藏,藥品生產后至臨床使用前的保管與貯存要求；溫度、濕度、光線、容器包裝及封閉狀態等。,避光：系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器密閉：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入密封：系指將容器密封

19、以防止風化、吸潮、揮發或異物進入熔封或嚴封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染陰涼處：系指不超過20 ℃涼暗處：系指避光并不超過20 ℃ 冷處：系指2~10 ℃,貯藏條件:,44,藥品穩定性: 保持理化性質和生物學特性不變的能力目的：考察藥物在溫度、濕度、光線等影響下隨時間變化的規律；為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件提供依據，建立藥品有效期,藥品穩定性試驗分類與目的,45,穩定性試驗：影響因素、

20、加速與長期試驗供試品要求影響因素試驗：1批供試品加速試驗與長期試驗：3批供試品,46,1. 影響因素試驗,目的：探討藥物固有穩定性、了解影響穩定性因素及可能降解途徑與降解產物，為生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供依據。原料藥攤成規定厚度(≤5mm, 疏松原料藥≤10mm）制劑除去外包裝,47,高溫試驗：60℃放10天, 于5天和10天測定明顯變化，40℃同法測定；高濕試驗：25℃, 相對濕度90％±

21、;5% 放10天, 同時準確稱定試驗前后供試品重量吸濕增重≥5%, 75％±5%同法做；飽和NaCl：75％±1% KNO3：92.5%強光照射試驗：照度4500 lx±500 lx 放10天, 檢查外觀, 按穩定性重點考察項目檢測破壞試驗：pH與氧對藥物穩定性影響,48,藥物置于模擬極端氣候條件下的穩定性考察目的：加速藥物化學或物理變化，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供資料。 4

22、0℃±2℃, 75％±5% 濕度, 放6個月, 分別于1個月、2個月、3個月、6個月各取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。 上述條件下，檢測6個月內供試品不合質量標準，在中間條件（30℃±2℃，60％±5% 濕度（NaCrO4飽和溶液）加速試驗。,2. 加速試驗：3批市售包裝,49,藥物置于接近實際貯存條件下的穩定性考察 目的：為制訂藥物有效期提供依據。 25℃±2℃， 60％&#