新生兒黃疸新進展

1、新生兒黃疸 (neonatal jaundice),豐城市人民醫院兒二科 詹明亮,新生兒黃疸生理性黃疸病理性黃疸新生兒高膽紅素血癥黃疸,定義(definition),定義(definition),新生兒黃疸(neonatal jaundice): 新生兒期膽紅素代謝異常，在體內積蓄造成皮膚粘膜黃染。,黃疸,,白蛋白,,黃疸 -- 膽紅素代謝過程,血紅蛋白,,珠蛋白血紅素,未結合膽紅素,,肝臟Y、Z 蛋白,肝

2、臟攝取,,+,,,轉移酶 葡萄糖醛酸,結合膽紅素,,經肝、膽管分泌和排泄,,,腸道,糞膽原糞膽素,,,,,,排出體外,腸肝循環,,,?-葡萄糖醛酸苷酶,膽綠素,,膽紅素生成較多（紅細胞破壞?）轉運膽紅素能力不足肝臟功能不成熟（攝取、結合和排泄?）肝腸循環增加,,新生兒膽紅素代謝特點,,,,,,,,,,新生兒黃疸分類(classification),可分為：生理性黃疸（physiologic jaundice）病理

3、性黃疸（pathologic jaundice）,很常見，50％足月兒，80％早產兒由于新生兒膽紅素代謝特點而產生主要原因:肝臟葡萄糖醛酸轉移酶不足和生后短時內紅細胞破壞過多臨床一般情況好，納佳，無病理征象一般不需特殊處理，但是早產兒需要區別對待,生理性黃疸,*時間: 出現：生后2~3天 高峰：4~5天 消退：足月兒 7~14天

4、 早產兒 3~4周 *水平: 峰值足月兒: <205.2?mol/L (12mg/dl) 早產兒: <257 ?mol/L (15mg/dl) 上升幅度: <5mg/dl *性質: 以間接膽紅素為主,出現過早（24h內）程度嚴重 膽紅素水平高于正常范圍 足月兒: &g

5、t;205.2?mol/L (12mg/dl) 早產兒: >257 ?mol/L (15mg/dl) 進展過快：每天上升超過85 ?mol/L (5mg/dl)消退延遲（足月兒>2W,早產兒>4W）退而復現血清直接膽紅素>26?mol/L (1.5mg/dl),病理性黃疸,生理性黃疸存在個體差異95年～99年，調查876例正常足月母乳喂養 Tbil 204±

6、;54.7?mol/L (11.9±3.1mg/dl) 34.4%新生兒Tbil >205.2?mol/L 14.3%新生兒Tbil >256 ?mol/L 生理性黃疸與病理性黃疸的區分并非絕對 如早產兒在缺氧、酸中毒、低體溫時,足月兒: >205.2?mol/L (12mg/dl)早產兒: >256.5?mol/L (15mg/dl),高膽紅素血癥(hyperbilir

7、ubinemia),,,病 理 性 黃 疸,生理性黃疸,,,高膽紅素血癥,引起病理性黃疸的代表性疾病,,常見病因,*新生兒溶血性疾病新生兒溶血?。缸友筒缓?，同族免疫性溶血）紅細胞酶缺陷（G-6-PD缺陷癥等）紅細胞結構異常（遺傳性球形紅細胞增多癥等）感染,引起病理性黃疸的代表性疾病,*新生兒溶血?。ㄍ迕庖咝匀苎?（hemolytic disease of the newborn）,,,紅細胞,抗體,O

8、 A或B,Rh(-) Rh(+),母子血型不合,85.3％,14.6％,相對輕,比較重,新生兒溶血病如何診斷？,母親有不良分娩史，母親和嬰兒有溶血病的血型特點,新生兒生后很早出現黃疸，且進展很快,可有水腫、蒼白、肝脾腫大,母、子血型,血常規（Hb、HCT、網織紅細胞和有核紅細胞）,新生兒溶血病三項檢查,病史,癥狀,體征,輔助檢查,紅細胞葡萄糖-6-磷

9、酸脫氫酶 (G-6-PD)缺陷病,地域特點： 我國廣東、廣西、海南、四川等地發生率高。遺傳特點： 本病為性聯不完全顯性遺傳性疾病，男性多發。發病特點： 起病可早可晚，大部分于生后2～4天出現黃疸；部分患兒因感染或接觸氧化劑而發病,臨床特點： 有時會出現急性溶血（濃茶樣尿、貧血） 貧血輕重不等且不一定與黃疸相平行。 進展較迅速，嚴重者在1周內發生核黃疸甚至死亡。 若及時治療黃疸多于7～10天后逐漸消退。

10、化驗特點： 除紅細胞形態和網織紅細胞異常外 高鐵血紅蛋白還原試驗是常用的篩查方法 紅細胞G-6-PD活性測定是確診方法,紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (G-6-PD)缺陷病,遺傳性球形細胞增多癥,本病是常染色體顯性遺傳，常有明顯的家族史一般于48h內起病 主要表現是貧血和黃疸,黃疸嚴重者可發生核黃疸，并需要換血。部分患者經常發現脾臟增大。實驗室檢查： 血涂片:見小球形紅細胞,數目多少不等(1％-30％)

11、 網織紅細胞計數:增高 紅細胞脆性:增高 若輕癥患者特別球形紅細胞數目少、紅細胞脆性正常時，需要做紅細胞孵育后脆性試驗和自身溶血試驗才能確診。,白蛋白,,黃疸 -- 膽紅素代謝過程,血紅蛋白,,珠蛋白血紅素,未結合膽紅素,,肝臟Y、Z 蛋白,肝臟攝取,,+,,,轉移酶 葡萄糖醛酸,結合膽紅素,,經肝、膽管分泌和排泄,,,腸道,糞膽原糞膽素,,,,,,排出體外,腸肝循環,,,?-葡萄糖醛酸苷酶,膽綠素,,膽汁淤積,

12、,膽汁淤積性肝病,肝細胞性,膽管性,混合性,,,,,,先天性膽汁酸合成障礙,進行性家族性肝內膽汁淤積癥,良性復發性肝內膽汁淤積癥,肝外膽管性膽汁淤積,,肝內膽管性膽汁淤積,,,,,肝內膽管缺如,Caroli病,硬化性膽管炎,朗罕細胞性組織細胞增生癥,,,,,,,,感染性肝病,代謝性肝病,胃腸外營養相關性,* 新生兒肝炎,肝細胞受損對膽紅素代謝異常,宮內病毒感染引起（TORCH）,TORCH,Toxoplasmosis 弓形蟲

13、Rubella 風疹Cytomegalovirus 巨細胞包涵體病毒Herpes simplex 單純皰疹Other 乙型肝炎病毒、柯薩奇病毒 李司忒菌、金葡菌 梅毒螺旋體,直接膽紅素和間接膽紅素均升高，肝功異常,宮內病毒感染引起（TORCH）,以CMV感染最多，其次為乙型肝炎病毒

14、感染,黃疸出現晚，大便色淺，尿色深,肝臟增大，重者脾臟也增大、皮膚暗黃,* 膽道閉鎖,可能與宮內病毒感染有關 癥狀與肝炎相似 黃疸：持續不退且加重 大便：胎便顏色正常，不久即排白陶土樣便 直接膽紅素增高為主 后期出現肝功能異常3個月后肝硬化，若不及時診斷和治療 最后死于肝功能衰竭,臨床有時與新生兒肝炎很難區分生化指標腹部超聲同位素 剖腹探查,腹腔鏡下膽管造影,肝門腸吻合術肝移植,Crigler-Najjar

15、綜合征I 型和II型,I型是葡萄糖醛酸轉移酶完全缺乏所致本病屬常染色體隱性遺傳生后1～2天就出現嚴重的高未結合膽紅素血癥，快速上升256.5～598.5?mol/L(15～35mg/dl),并持續存在。 無尿、便顏色均改變，無溶血性貧血和肝臟疾病等。光療和肝酶誘導劑治療無效，需換血；很容易發生膽紅素腦病目前國內已經開展該病的基因診斷―UDPGT1基因連鎖分析,II型為葡萄糖醛酸轉移酶部分缺乏所致為常染色體顯性遺傳，有家

16、族史黃疸程度較I型輕，膽紅素可到85～340 ?mol／L，偶可發生核黃疸，用肝酶誘導劑－魯米那治療有效。,* 早發型(breast feeding jaundice) 哺乳不足；腸肝循環增加 * 晚發型(breast milk jaundice) 腸道中?-葡萄糖醛酸苷酶含量較多,母乳性黃疸,,發病率逐年上升 臨床上除黃疸外，無其他癥狀和體征 治療 早發型（鼓勵喂養、監測的紅素、必要時光療）

17、晚發型（15mg/dl，>20mg/dl）預后較好,新生兒黃疸診斷步驟,黃疸,測總、直膽,,間接膽紅素增高,直接膽紅素增高,,,HCT，網織紅，血型，血涂片Coombs’試驗(直接和間接),24h內發病,24h以后發病,,,,,,Coombs’試驗陽性HCT?，網織紅?抗體陽性（Rh,A,B等）有核紅細胞?或球形紅細胞?,嚴重同族免疫性溶血,,,,,輕,中度同族免疫性溶血,,,Coombs’試驗弱陽性,Coombs’試

18、驗陰性,,,Coombs’試驗陰性HCT?或?網織紅?或?,非免疫因素感染（…）,,Coombs’試驗陰性,HCT?網織紅?血涂片有溶血改變,,HCT ?網織紅?或?,藥物紅細胞酶缺陷紅細胞膜缺陷血紅蛋白病,HCT?網織紅?血涂片正常,,,,,,,HCT?或?網織紅?或?,生理性黃疸母乳性黃疸代謝因素其他,,紅細胞增多癥,,感染一般因素,,直接膽紅素增高,感染史感染灶感染中毒癥狀血常規、CRP血培養,

19、SGA多系統受累檢測TORCH,肝／脾增大，便白，尿黃；ALT、TORCHB超、核素檢查、腹腔鏡,家族史多系統受累,測定血激素水平,內分泌疾病垂體功能低下腎上腺功能減低,遺傳代謝疾病半乳糖血癥酪氨酸血癥高蛋氨酸血癥α1-抗胰蛋白酶缺乏癥囊性纖維性變,肝膽疾病膽道閉鎖新生兒肝炎膽汁粘稠綜合征膽總管囊腫,宮內感染：巨細胞病毒風疹病毒弓形體病單純皰疹病毒梅毒,敗血癥,,,,,,,,,,,,,新生兒黃疸的

20、危害高間接膽紅素血癥 神經毒性膽紅素腦病,Schmorl在1903年第一次系統全面的描述了膽紅素腦病，特別是核黃疸 藍光治療、換血療法、應用抗Rh免疫球蛋白或IVIg等治療措施以及使得膽紅素腦病的發生大大降低。但是，膽紅素的神經毒性常常持續存在,,未結合膽紅素 血腦屏障 腦 基底核

21、 其他腦區 神經元 氧化磷酸化 解偶聯,,,發病機制,血腦屏障的開放程度 （早產、缺氧、酸中毒、感染）游離未結合膽紅素梯度膽紅素濃度神經元的易感性分布,患兒尸解發現，在基底節、海馬、黑質、腦干核團區域有膽紅素染色,臨床表現,病史 高膽紅素血癥病史，尤其是溶血性疾病，特別是母嬰間Rh血型不合、ABO血型不合、紅細胞異常者（如G6PD缺乏、遺傳性球形紅細胞增多癥等）

22、的高危人群容易發生 近年來發現在國外主要見于低出生體重兒，大多數不伴有明顯的高膽,臨床表現與病變受累部位和腦的成熟度有關足月兒多有明顯神經系統癥狀和體征 15％無肯定的神經系統表現 20％～30％表現不典型分為急性膽紅素腦病和慢性膽紅素腦病,警告期(12~24h): 嗜睡，肌張力減弱，吸吮反射減弱，精神萎靡痙攣期(1~2d)：痙攣，伸肌張力增高出現角弓反張，80％患兒出現發熱恢復期(1

23、~2W)：吸吮力和反應，呼吸好轉，痙攣減輕，肌張力從增高發展到肌張力減低 后遺癥期(2m后)：手足徐動,眼球運動障礙,聽力障礙,智力發育落后,急性膽紅素腦病分三期,慢性膽紅素腦病,繼發于高膽之后的慢性膽紅素腦病1歲內表現為肌張力低下，腱反射活躍，持續強迫性性緊張性頸反射和矯正反射，運動發育落后1歲后可出現 錐體外系運動異常 （幾乎均有） 注視障礙 （多數） 聽力受損

24、 （63％） 智力障礙 一般不嚴重無明顯高膽的早產兒核黃疸主要遺留聽力損傷，較少出現錐體外系運動障礙,痙攣，角弓反張,功能檢查,腦干聽覺誘發電位可以早期檢出膽紅素的神經毒性表現為各波的域值異常，I 波的潛伏期延長，I、III、V波之間的傳導延遲如果僅有誘發電位異常，一般不會繼發永久性聽力受損視覺誘發電位,腦干聽覺誘發電位,正常,嚴重黃疸聽通路受損,,,,影像檢查,顱腦超聲、CT、MRI對急

25、性膽紅素腦病診斷價值不大對慢性膽紅素腦病的檢出有重要意義 MRI表現為雙側基底節對稱性長T1、長T2信號,* 高直接膽紅素血癥 肝臟損害 膽汁淤積,治療(treatment)1.治療原發病 減輕或阻斷免疫反應;抗感染;保肝;暫停母乳2.退黃 光療：促進膽紅素排出 酶激活劑：增強肝細胞代謝(苯巴比妥） 換血：快速移出過多的膽紅素 中藥：?3.減輕神經毒性 白蛋白,糾

26、正酸中毒和缺氧,光療(phototherapy),最常用，比較有效的退黃措施Z型膽紅素?E型膽紅素和光紅素波長450nm左右的藍光效果最好指證： 足月兒6mg/1d,9mg/2d,12mg/3d,15mg/3d后 早產兒放寬指證相對安全（皮疹、發熱、不顯失水?）,光療（phototherapy）,換血療法(exchange transfusion),主要是針對溶血病短時間內換出大部分膽紅素、游離抗體和致敏紅細胞指證:

27、 1. 產前已明確診斷溶血病，胎兒水腫，Hb0.75mg/dl; 總膽紅素20mg/dl或達體重（g）的1％ 3. 有膽紅素腦病的早期表現 早產兒或上一胎溶血者，伴有缺氧、酸中毒等放寬指征,術前準備： 換血需要有一定的技術條件，且血源困難，一般只能在條件較好的大醫院才可進行。,1 家長談話、簽字、手術意外、感染

28、、膽紅素再升高，可能需第二次換血，不能保證不發生核黃疸后遺癥。2 監測指標： 血常規網組織紅細胞、肝功能、腎功能，電解質，血氣、血糖、血培養，G-6PD活性、T、R、HR、BP、SaO2、TCB。3 術前積極光療（雙面）4 術前禁食一次，插胃管抽空胃內容物，并予10%水合氯醛0.5ml/kg，鼻飼鎮靜,5 術前2小時用白蛋白1g/kg靜滴6 物品準備：輻射臺，多功能監護儀、10%葡萄糖、生理鹽水、肝素、鈣劑、注射

29、器、輸液架、廢血缸、留置針頭、三通接頭、無菌紗布、氧氣、復蘇囊 7 備血型、交叉合血：血量為 150-180ml/kg。,3、具體方法： 選擇雙通道快速同步換血方法 頭部靜脈供輸入血 臍靜脈、肱、橈或股動脈供放出血 置患兒于輻射臺上，蘭光毯光療下，動、靜脈置好管，多功能監測及鼻導管吸氧下，進行雙通道快速同步換血術，以5ml/分鐘的速度，開始以10ml/次導量交換，以后以20ml/

30、次等量交換，術前、術中、術后測TCB、血常規、肝腎功能、E4A。,4、術后處理： 繼續多功能監測，測BP Q1/2h×4次。正常后致Q4h，測血糖1-2次/日，TcB Q4h，術后禁食一次，繼續光療，如證實為新生兒溶血癥，術后加用IVIgG 400-600 mg/kg iv by drip Qd×2-3次，白蛋白1g/kg/次，血常規1-2天復查一次，防治晚發性貧血,換 血 現 場,高直接膽紅素的