生藥質量標準的制定與控制

1、第十四章 生藥質量標準的制定與控制,第一節 影響生藥品質的自然因素,影響生藥品質的自然因素有：生藥的品種植物的生長發育植物的遺傳與變異植物的環境因素等,一、生藥品種對品質的影響,品種的確認鑒定應為質量控制系統的首要環節。我國現有已知中藥資源種類12807種：藥用植物11146種；藥用動物1581種；藥用礦物80種。,,《中華人民共和國藥典》(2000年版一部)收載的中藥材534種，其中有143種中藥為多基源；其中二基

2、源的有92種，三基源的38種，四基源的有8種，五基源的有4種，六基源的有1種；同科不同屬有21種，不同科者有4種。,,藥用動、植物涉及生物分類的科、屬分別為395科862屬與383科2309屬。實際上中藥的品種要比《中國藥典》所揭示的復雜的多。除存在多基源的情況外，同名異物現象十分普遍，嚴重影響了生藥的品質。,二、植物成長發育對生藥品質的影響,藥用植物在不同的生長階段，其活性成分也會發生一些變化，因而對生藥的質量也會產生一些影響。

3、 例如：茵陳過去是春季采收幼苗，有“正月茵陳二月蒿，三月茵陳當柴燒”的說法，說明采收期的重要性。,,經研究表明，茵陳的主要利膽活性成分蒿屬香豆精、對羥基苯乙酮和茵陳香豆酸A和B以秋季的花前期和至花果期含量最高。 《中國藥典》因此規定有兩個采收期，春季和秋季?！熬d茵陳”及“茵陳蒿”,三、植物的遺傳與變異因素對生藥品質的影響,植物會產生種內次生代謝產物的多型性，又稱化學變種或化學型。 研究藥用植物種內化學成分的變異具有重要的實踐意義。

4、變異原因，普遍認為是環境因素的作用，如環境溫度的驟變，天然雷電射線及土壤中微量元素引起的突變。,四、環境因素對生藥品質的影響,光照對藥用植物活性成分積累的影響環境溫度對藥用植物活性成分積累的影響 降水量對藥用植物活性成分積累的影響 土壤條件對藥用植物活性成分積累的影響等。,第二節 生藥質量的控制與生藥質量標準的制訂,藥品的質量標準是一個國家或地區對藥品的質量和檢驗方法所作的技術規定；是藥品生產、供應、使用以及管理部門共同遵循

5、的法律依據；,,對保障人民用藥安全有效起著重要作用，它是藥品現代化生產和質量管理的重要組成部分。,一、生藥質量控制的依據,（一）國家藥典 藥典：國家對藥品質量標準及檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應、使用、檢驗、管理部門共同遵循的法定依據?！吨腥A人民共和國藥典》(中國藥典)是我們國家控制藥品質量的標準，收載使用較廣、療效較好的藥品。,,《中國藥典》自1953年版起 ～ 2000年版止，目前共出版7次。 第一部《中國藥典》19

6、53年版由衛生部編印發行。收載藥品531種，其中化學藥215種，植物藥與油脂類65種，動物藥13種，抗生素2種，生物制品25種，各類制劑211種。,,《中國藥典》1963年版　1965年由衛生部公布施行。1963年版藥典共收載藥品1310種，分一、二兩部，各有凡例和有關的附錄。一部收載中醫常用的中藥材446種和中藥成方制劑197種；二部收載化學藥品667種。,,《中國藥典》1977年版　1977年版藥典共收載藥品1925種。一

7、部收載中草藥材(包括民族藥)、中草藥提取物、植物油脂以及一些單味藥材制劑等882種，成方制劑(包括少數民族藥)270種，共1152種；二部收載化學藥品等773種。,,《中國藥典》1985年版　1986年4月l日起執行。該版藥典共收載藥品1489種。一部收載中藥材、植物油脂及單味制劑506種，中藥成方207種，共713種；二部收載化學藥品、生物制品等776種。,,《中國藥典》1990年版　1991年7月1日起執行。共收載品種17

8、51種。一部收載784種，其中中藥材、植物油脂等509種，中藥成方及單味制劑275種；二部收載化學藥品、生物制品等967種。,,《中國藥典》1995年版　1996年4月1日起執行。共收載品種2375種。一部收載920種，其中中藥材、植物油脂等522種，中藥成方及單味制劑398種。二部收載1455種，包括化學藥、抗生素、生化藥、生物制品及輔料等。,,《中國藥典》2000年版由原國家藥品監督管理局批準頒布，2000年7月1日起正式

9、執行。共收載藥品2691種，其中一部收載992種，二部收載1699種。一、二兩部共新增品種399種，修訂品種562種。,,本版藥典的附錄作了較大幅度的改進和提高，現代分析技術在本版藥典中得到進一步擴充。 2000年版藥典一部每種藥材項下內容為：中文名、漢語拼音、拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、含量測定、炮制、性味與歸經、功能與主治、用法與用量、貯藏等。,,（二）局(部)頒標準 國家食品藥品監督管理局(SFDA)頒發的藥品標準，簡

10、稱局頒標準。除《中國藥典》收載的品種外，其余的品種，凡來源清楚，療效確切，本著“一名一物”原則，分期分批，由藥典委員會編寫、收入局頒標準。,,1998年以前，藥典委員會隸屬衛生部，當時該標準由衛生部批準頒發執行，稱為部頒標準。目前共頒布10冊，《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥材(第一冊)收載了101種，于1991年12月10日頒布執行。,,（三）地方標準各省、直轄市、自治區衛生廳(局)審批的藥品標準簡稱地方標準。此標準系收載

11、中國藥典及局(部)頒標準中未收載的本地區經營、使用的藥品，或雖有收載但規格有所不同的本地區生產的藥品，它具有本地區性的約束力。,,現行的《中華人民共和國藥品管理法》取消了中成藥的地方標準，規定：“藥品必須符合國家藥品標準”。由于中藥材、中藥飲片品種較多，各地方用藥習慣、炮制方法不統一，全部納入規范化、標準化管理有較大困難，故中藥材的地方標準目前仍然存在。,二、生藥質量控制的主要內容及方法,生藥質量控制的主要內容包括：檢查生藥中可能混

12、入的雜質；與藥品質量有關的項目。根據基源，生藥可分為植物類生藥動物類生藥礦物類生藥,,植物類生藥檢查：根據生藥的具體情況確定對質量有影響的檢查項目：如雜質、水分、總灰分、酸不溶性灰分、膨脹度、水中不溶物、重金屬、砷鹽、吸收度、色度、農藥殘留量等。,,動物類生藥檢查：動物類生藥含較多水分，易霉壞變質，故多規定水分檢查；動物類藥物在生產或貯存過程中，會產生一些帶有腐敗氣的堿性物質，影響質量與療效，可以規定揮發性堿性(揮發性

13、鹽基氮)物質的限量檢查，及常規項目的檢查。,,礦物類生藥檢查：礦物類生藥廣泛分布于自然界，有的雖然進行精細加工，仍易夾有雜質及有害物質，必須加以檢查并規定限度；如檢查重金屬、砷鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、干燥失重等項目。,,限量檢查是指常規檢查項目，多數生藥均可使用，即共性內容。如：水分的限量、有害物質的限量、雜質的限量等。定量檢查是指與生藥臨床療效直接相關的項目，即個性內容。如：有效成分的含量，生物活性的強度等。,(一)生藥質量的限量

14、控制,1．水分含量測定一般對容易吸濕發霉變質、酸敗的生藥應規定水分檢查。常用的測定方法：烘干法甲苯法減壓干燥法,,2．灰分含量測定生藥的灰分測定分為總灰分測定及酸不溶性灰分測定?？偦曳郑褐干幈旧斫涍^灰化后遺留的不揮發性的無機成分以及生藥表面附著的不揮發性無機成分總和。,,酸不溶灰分：指總灰分中加10％鹽酸處理，得到不溶于10％鹽酸的灰分。,,規定生藥的總灰分限度，對于保證生藥的品質和純凈程度，有一定的意義。常用的測定方

15、法總灰分測定法酸不溶灰分測定法,,3、浸出物的測定：某些生藥有效成分尚不明確，無法進行含量測定，可測定其浸出物量。選擇溶劑，可結合用藥習慣、生藥質地等，選擇適宜的溶劑，或采用鑒別中提取成分的溶劑。,,常用的測定方法水溶性浸出物的測定冷浸法熱浸法醇溶性浸出物的測定 醚溶性浸出物的測定,,4．揮發油測定適用于含揮發油的生藥。測定用的供試品，一般須粉碎使通過二號至三號篩，并混合均勻，在特制的揮發油測定器中進行測定。,,常

16、用的測定方法甲法：適用于測定相對密度在1.0以下的揮發油。乙法：適用于測定相對密度在1．0以上的揮發油。,,5．有害物質的控制 指農藥殘留過量和重金屬含量超標。生藥中有害物質的來源主要有：生境的污染(土壤、地質背景等)；栽培和倉儲過程中施用農藥或驅蟲劑；加工炮制過程中輔料的污染；包裝材料的有害物質污染。,,(１）農藥殘留量測定農藥的使用對于中藥材的穩產、高產有著重大的意義，但也帶來了生藥的農藥殘留問題；長期以來，我國

17、使用的農藥主要為有機氯、有機磷類，雖然在1983年已禁止使用，但因其有累積性，在許多藥材中仍可檢出。,,中國藥典2000年版選用氣相色譜法測定有機氯類農藥殘留量。生藥含有機氯農藥殘留量：六六六(總BHC)不得過百萬分之零點二；滴滴涕(總DDT)不得過百萬分之零點二；五氧硝基苯(PCNB)不得過百萬分之零點一。,,（２）重金屬重金屬系指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質，包括鉛、汞、鎘等。檢查時以鉛為代表，采

18、用目視法觀察比較。,,（３）砷鹽檢查 砷鹽的檢查用古蔡氏法二乙基硫代氨基甲酸銀法砷鹽限度一般不得過百萬分之十。,,（４）其他有害物質的檢查 有的生藥由于寄生于有毒植物而產生有害物質，亦須加以檢查。例如桑寄生需作強心苷檢查，是因為寄生于夾竹桃樹上的桑寄生會吸入夾竹桃樹中的強心苷，而具毒性。,,許多生藥在貯藏過程中易霉變而產生黃曲霉素，其中有：牛膝、天冬、玉竹、黃精、當歸、甘草、百部、白術、天花粉、葛根、山藥、知母、麥冬等

19、。,,現代科學研究結果證實有14種霉菌素有致癌作用，而黃曲霉素致癌作用強度位居前列。有必要對生藥中的黃曲霉素進行限量控制，以確保用藥的安全。,,6．其他檢查項目 雜質生藥中混雜的雜質：系指物種與規定相符，但其性狀或部位與規定不符的藥材；來源與規定不同的物質；無機雜質如砂石，泥塊、塵土等。,,檢查方法可取規定量試品，攤開，用肉眼或擴大鏡觀察，將雜質揀出，或通過適當的篩選，將雜質分出。然后將各類雜質分別稱重，計算其在供試品中的

20、百分數。藥用部分比例：為保證藥品質量，有的生藥需規定藥用部分的比例。,,酸敗度酸?。菏侵赣椭蚝椭姆N子類生藥，在貯藏過程中，與空氣、光線接觸，發生復雜的化學變化，產生特異的刺激嗅味(哈喇味)。本檢查系通過酸值、羰基值或過氧化值的測定，以控制含油脂種子類的酸敗程度。,（二）生藥質量的定量控制,意義：選擇具生理活性的主要化學成分，作為有效成分或指標性成分；建立含量測定項目，評價藥物的內在質量，并衡量其商品質量是否達到要求及產品

21、是否穩定。,,1．以化學成分為對象 生藥中化學成分眾多，依據生物活性，可分為：活性成分非活性成分有效成分(active　constituent),,以化學成分作為質量控制指標時，應該首選有效成分，進行針對性定量；有效成分尚不清楚，可對總成分如總黃酮、總生物堿、總皂苷進行測定；有效成分不清楚，質量控制指標應選用“指標成分”。,,2、化學成分的定量分析 (1)含量測定方法選擇經典分析方法(容量法、重量法)分光光度法(包括

22、比色法)氣相色譜法高效液相色譜法薄層-分光光度法、薄層掃描法其它理化檢測方法及生物測定法。,,(2)含量測定方法考察一般考察項目如下1)提取條件的選定；2)分離、純化；3)測定條件的選擇；4)線性關系的考察；,,5)測定方法的穩定性試驗；6)精密度試驗；7)重復性試驗；8)回收率試驗；9)樣品測定，至少測3批樣品。,,(3)含量限(幅)度的制定 可根據傳統鑒別經驗。將生藥樣品依質量優劣順序排列，如所測成分含量

23、高低與之相應，則把含量較低但仍可藥用者取為下限。也可根據樣品檢測實際情況規定，做為暫行限度，至少測得10批樣品數據。,,生藥含量限度可規定幅度，如部頒標準中進口西洋參，人參總皂苷為5.0～10.0％。毒劇藥必須規定幅度，如《中國藥典》2000版1部規定馬錢子中含士的寧為1．20％～2．20％；含量測定也可用限度表示，如《中國藥典》2000版一部規定黃連中含生物堿以鹽酸小檗堿計不得少于7．0％。,,3．生物檢定 又稱生物測定法，

24、是利用生物(整體或離體)的反應來測定各種藥物的效價、作用強度和毒性的一種方法。 通常用標準品和檢品對照的方法來確定檢品的效價單位。,(三)生藥化學成分的指紋圖譜,應用現代色譜、波譜分析手段建立生藥化學成分指紋圖譜(fingerprint)是實現質量控制的有效方法。 生藥化學成分指紋圖譜 指生藥經適當處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標示該生藥特性的共有化學成分峰的圖譜。,,指紋圖譜須具有：系統性：是指指紋圖譜反映的化學成分應

25、包括有效組分群中的主要成分，或指標成分的全部。 特征性：是指指紋圖譜中反映的化學成分信息是具有高度選擇性的，將能特征地區分中藥的真偽與優劣。,,重現性：指在規定的方法與條件下，不同的操作者和不同的實驗室所建立的指紋圖譜的誤差，在允許的范圍之內。,,指紋圖譜有關項目的技術要求如下： 1．名稱、漢語拼音：按中藥命名原則制定。 2．來源：包括原植物的科名、中文名、拉丁學名、藥用部位、產地、采收季節、產地加工、炮制方法等。,,3．供試品的

26、制備：應根據生藥中所含化學成分的理化性質和檢測方法的需要，選擇適宜的方法進行制備。 4．參照物的制備：應說明參照物的選擇和試驗樣品制備的依據。,,5．檢測方法：根據供試品的特點和所含化學成分的理化性質選擇相應的檢測方法。 穩定性試驗：考察供試品穩定性。精密度試驗：考察儀器的精密度。 重現性試驗：考察方法的重現性。,,6．指紋圖譜及技術參數：(1)指紋圖譜：根據供試品的檢測結果，建立指紋圖譜。 (2)共有指紋峰的標定：采用色譜

27、方法制定指紋圖譜，必須根據參照物的保留時間，計算指紋峰的相對保留時間。,,(3)共有指紋峰面積的比值：以對照品作為參照物的指紋圖譜。 以參照物峰面積作為1，計算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值；以內標物作為參照物的指紋圖譜，則以共有指紋峰中其中一個峰的峰面積作為1，計算其它各共有指紋峰面積的比值。,,(4)非共有峰面積：計算10批次以上供試品圖譜中非共有峰總面積及占總峰面積的百分比，列出各批供試品的檢測數據。,,生藥指紋圖譜檢

28、測標準書寫格式 生藥的名稱、來源；供試品的制備；對照品溶液或內標物溶液的制備；測定方法(包括儀器、試劑、測定條件和測定方法）；指紋圖譜及各項技術參數；起草說明。,三、生藥質量標準的制定,生藥質量標準的制定建立在細致的考察及試驗基礎上；各項試驗數據必須準確可靠；保證生藥質量的可控性和重現性。,,生藥質量標準質量標準草案：包括名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經、功能

29、與主治、用法與用量、注意及貯藏等。,,起草說明：說明制訂質量標準中各個項目的理由，規定各項目指標的依據、技術條件和注意事項等，既要有理論解釋，又要有實踐工作的總結及試驗數據。,,質量標準有關項目的技術要求如下：1．名稱、漢語拼音、藥材拉丁名，按中藥命名原則要求制定。2．來源 來源包括原植(動、礦)物的科名、中文名、拉丁學名、藥用部位、采收季節和產地加工等，礦物藥包括礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產地加工。,,3.性狀

30、系指藥材的外形、顏色、表面特征、質地、斷面及氣味等的描述，描述要抓住主要特征，文字簡單，術語規范，描述確切。4.鑒別 方法要求專屬、靈敏。包括經驗鑒別、顯微鑒別、理化鑒別、色譜或光譜鑒別及其它方法的鑒別。,,5.檢查 包括雜質、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農藥殘留量、有關的毒性成分它必要的檢查項目。起草說明提供：各檢查項目的理由及其試驗數據。,,6．浸出物測定 可參照《中國藥典》附錄浸出物測定要求，選定適宜的溶劑

31、，測定其浸出物量以控制質量。 浸出物量的限(幅)度指標應根據實測數據制訂，以藥材的干品計算。,,7．含量測定 應建立有效成分含量測定項目，操作步驟敘述應準確，術語應規范。含量限(幅)度指標應根據實測數據制訂。起草說明中提供：根據樣品的特點和有關化學成分的性質，選擇相應的測定方法。,,應闡明含量測定方法的原理；確定該測定方法的方法學考察資料和相關圖譜(包括測定方法的線性關系、精密度、重現性、穩定性試驗及回收率試驗等)；闡明確定該

32、含量限(幅)度的意義及依據(10批樣品20個數據)。,,8．炮制 根據用藥需要進行炮制的品種，應制訂合理的加工炮制工藝，明確輔料用量和炮制品的質量要求。9．性味與歸經、功能與主治等項，根據該藥材研究結果制訂。10.有關質量標準的書寫格式，參照現行版《中國藥典》。,第三節 中藥材生產質量管理規范(GAP),為保證中藥材及天然藥物原料的優質安全、無公害并具有可控性，必須對中藥材的產前、產中、產后實現全程標準化、規范化管理；實施藥材生