自然科學獎公示內容

1、1自然科學獎公示內容項目名稱：乙肝病毒進化和免疫遺傳在肝細胞癌及其特異防治中的作用提名者：欽倫秀、楊曉、王隴德提名意見：該項目團隊的長期目標是揭示乙肝病毒（HBV）在慢性感染過程中的致癌機制、從中探索特異性預防控制措施。項目采用我國人群流行病學病例對照研究、隊列研究以及實驗流行病學研究策略，結合分子病毒學技術和分子遺傳學研究技術方法，探索HBV致癌過程中病毒進化規律、人類遺傳易感性及其交互作用，探索針對性預防控制技術。在十二年里，項目組

2、先后發現了多種新的與HCC密切相關的HBV變異，證明了在致癌過程中HBV變異呈進行性累積，可提前6年預示HCC的發生，揭示了HBV致癌過程中病毒“末路進化”規律；在全基因組范圍內發現了與HBVHCC遺傳易感性相關遺傳位點，發現影響炎癥免疫基因表達的遺傳易感位點對HBV變異免疫選擇起決定作用，并在致癌過程中與HBV變異存在交互作用，可以確定何種HBV攜帶者更容易發生HCC；在理論研究基礎上，建立了特異性預防乙肝后HCC的技術方法。該項目發

3、表的8篇代表性論文分別發表在NatGe、JClinOncol、JNCI、Gut、Hepatology、JHepatol、AnnOncol和AmJGastroenterol等行業權威期刊，論文被他引711次，包括ZucmanRossi和Llovet教授在Gasteroenterology的引用。2篇論文被雜志配發專題評論。根據本項目研究成果，項目組創新性提出了理論假說“癌癥進化發育學”，出版了國內外首部《癌癥進化發育學》專著，作為唯一醫學

4、著作獲得15屆上海市圖書獎一等獎；第一完成人應邀出任國際專業雜志HepatomaResearch主編和FrontOncol副主編。項目成果得到國內外自然科學界的廣泛認可，具有重大科學價值，為乙肝后HCC的預防和控制奠定堅實的基礎。提名該項目為國家自然科學獎二等獎。項目簡介：本項目屬于腫瘤學腫瘤預防學領域。世界上50%以上肝細胞癌（HCC）發生在我國。我國HCC85%以上由乙肝病毒（HBV）慢性感染所致，目前居惡性腫瘤死亡原因第二位，堪稱

5、“國病”。針對病因進行特異性預防是控制HCC的關鍵。本項目系統研究了HBV變異和中國人遺傳易感性在HBV致癌過程中的作用及機制，探索HCC預測和特異性預防措施。主要發現有：①闡明了我國大陸地區闡明了我國大陸地區HBV基因型基因型亞型亞型的流行狀況和致病特征、發現各亞型的流行狀況和致病特征、發現各亞型HBV變異特點及變異特點及在致癌在致癌過程中的進化規律，建立了基于過程中的進化規律，建立了基于HBV變異的變異的HCC預測模型預測模型：我國

6、主要HBV基因型為C（68.3%）、B（25.5%）、混合型（5.7%）和D（1.5%），主要亞型為C2（58.0%）、B2（27.3%）和C1（10.7%）；HBVC2由北向南逐漸降低，HBV3客觀評價：（一）國內外著名學者對本項目的評價肝癌是中國第二位癌癥死亡原因。在西方科技發達國家，肝癌是少見癌癥，在研究方面投入較少。即使如此，本研究仍得到了國內外著名學者的中肯評價。美國梅奧診所著名肝病專家GregyGes教授以“乙肝后肝癌術后復

7、發：病毒惹得禍”為題為代表性論文2撰寫了編者按（JClinOncol2013，見引文3），認為本研究首次確證了病毒復制是HCC術后復發主要危險因素、抗病毒治療顯著預防HCC復發的效果。代表性論文5由國際著名肝臟病專家、《AASLD乙肝治療指南》執筆人、美國Michigen大學AnnaLok教授撰寫了編者按（AmJGastroenterol2011，見引文6），認為用大樣本人群篩選與確證肝病相關HBV變異對在HBV慢性感染人群中監測和預測

8、HCC具有重要意義。我們關于HCC相關HBV變異的系列研究得到國際普遍公認。AnnaLok教授、美國梅奧診所胃腸肝臟疾病中心和腫瘤中心主任LewisR.Roberts教授、我國臺灣省著名流行病學家REACHB研究組負責人陳建仁教授和法國巴士德研究所HBV專家Buendia教授等分別在LancetOncol（見引文8）、Gastroenterology、Hepatology、NatRevGastroenterolHepatol、ClinI

9、nfectDis和JHepatol等對我們HBV變異（代表性論文8）研究加以正面引用和評論，本項目論文常被用作這些研究的立題依據，或作為進一步研究的基礎。瑞典卡羅林斯卡學院Bryceson教授(JExpMed2014211:107991)和法國ZucmanRossi教授等國際著名肝病專家多次引用代表性論文1中發現的2個新的乙肝相關HCC的遺傳易感位點，闡述其在HBV相關肝細胞癌和家族性噬血細胞綜合征中的發病機制（Gastroentero

10、logy2015Gastroenterology2017JHepatol201664:s84s101。見引文1、2）。國際著名肝病專家、希臘Laiko醫院Papatheodidis教授等在EASL特別會議“乙肝病毒感染的最佳處理方案”中同時引用代表性論文1和我們的論文JVirol2013的結果時強調，HLAII類抗原區域宿主遺傳易感性與HBV變異間的交互作用及對HBV感染者預后和治療的作用都值得進一步研究（JHepatol201563: