鹽敏感性高血壓患者的血壓控制與靶器官保護

1、鹽敏感性高血壓患者的血壓控制與靶器官保護,內容提要,鹽與高血壓及心血管危害鹽敏感性高血壓臨床特征與治療原則依思汀治療鹽敏感性高血壓患者的優勢,,鹽是高血壓的一個重要環境因素，但在一個群體內，個體對鹽負荷的反應呈離散性分布，存在鹽敏感性問題。,,“咸者，眩脈也····”及“多食咸，則脈凝泣而變色” 【皇帝內經】,,,唐代銀鹽臺（1987出土于陜西法門寺地

2、宮）,內容提要,鹽與高血壓及心血管危害鹽敏感性高血壓臨床特征與治療原則依思汀治療鹽敏感性高血壓患者的優勢,動物實驗：食鹽攝入增加血壓明顯升高,黑猩猩中的觀察研究。在為期3年的研究期間，黑猩猩的食鹽攝入量分別從75mmol/d降至35mmol/d，然后升至120mmol/d。觀察相應的血壓改變。,Elliott P, et al. Circulation, 2007, 116: 1563-1568.,,,,et al. J Exp M

3、ed 1962;115:1173,每日鈉鹽增加5-6g，收縮壓升高3.1-6mmHg,INTERSALT 研究 共入選了來自5大洲的32個國家、52個人群（包括我國北京、天津、南寧和臺北）10079名受試者，年齡20-59歲，采用標準化的血壓測量、尿液收集和鈉的集中測定，探討24小時尿鈉排泄量與血壓的關系,Elliott P, et al. BMJ. 1996; 312(7041): 1249-53.,,每日鈉鹽增加5-6g,,,

4、收縮壓升高3-6 mmHg,鹽攝入量與血壓升高幅度呈明顯正相關,比較肯定的結論：鹽的攝入與血壓隨年齡增長的斜坡密切關聯,,,,中國人均食鹽攝入量高達12g,我國居民膳食結構不盡合理，鹽攝入量比較高，每日每人鹽攝入量平均達到12克水平,全國居民營養與健康狀況調查2002年,,*《中國居民膳食指南( 2007 版)》 推薦,農村,城市,g/d,推薦*,,鹽攝入量：中國高于歐美 北方高于南方,Ian J Brown et al. Int

5、ernational Journal of Epidemiology 2009;38:791–813,中國北方男性,中國北方女性,中國南方男性,中國南方女性,英國男性,英國女性,美國男性,美國女性,巴西女性,澳大利亞女性,巴西男性,澳大利亞男性,加拿大,1998年至今全球平均尿鈉排出量情況(mmol),中國有超過2億的高血壓患者,中國各地區高血壓發病率(億)*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,西北17%(0.

6、3),西南12%(0.2),中南17%(0.2),華東19%(0.3),Circulation. 2008;118:2679-2686中國心血管病報告2006年,高鹽飲食對靶器官的損害,膳食高鈉鹽攝入,,,,腦血管,卒中,心血管,冠心病心肌梗死左心室肥大,腎血管,腎病,He J, Whelton PK. Am J Med Sci, 1999, 317(3):152-9.,,鹽攝入量與左室質量LVM成明顯正相關,Kupari

7、M, Koskinen P, Virolainen J. Circulation 1994; 89: 1041–1050.,SBP>121mmHg患者,高血壓患者尿蛋白量隨鹽攝入量增大而增加,,Cailar G, Ribstein J, Mimran A. Am J Hypertens 2002; 15: 222–229.,尿鈉排泄的5個等級,尿白蛋白µg/min,鹽攝入量過量CHD、 CVD死亡風險均顯著升高,Tuom

8、ilehto J, et al. Lancet 2001; 357: 848–851.,,,,,,,,,,,,,,,,*與低鹽攝入組相比，p<0.001,低鹽攝入組,高鹽攝入組,CHD死亡,CVD死亡,所有死亡,風險比,1.751.51.2510.750.5,56%,36%,22%,*,*,*,高鹽飲食增加卒中死亡率,來自歐洲12個國家的數據結果,He FJ, et al. Current Opinion in Card

9、iology, 2007, 22:298–305.,薈萃分析顯示高鹽飲食顯著增加卒中發生風險達23%,Strazzullo P, D'Elia L, Kandala NB,et al. BMJ, 2009, Nov 24; 339: b4567.,對10項前瞻性研究的14個人群，共154,282例受試者的薈萃分析結果,薈萃分析顯示高鹽飲食顯著增加心血管事件總體風險17%,Strazzullo P, D'Elia L,

10、 Kandala NB,et al. BMJ, 2009, Nov 24; 339: b4567.,對9項前瞻性研究的14個人群，共104132例受試者的薈萃分析結果,高鹽攝入與卒中和心血管病風險的薈萃分析,Strazzullo P et al. BMJ 2009; 339:b4567.,,,,,事件,相對風險(95% CI),p,卒中,1.23 (1.06–1.43),0.007,CVD事件,1.17 (1.02–1.34),0.02

11、,高血壓的發生不僅與鈉有關，而鉀攝入量或鉀 / 鈉比值不應忽視,世界上一些所謂 “低血壓人群” 膳食結構共同特點是低鈉(＜50mmol/d)而高鉀(＞150mmol/d)，飲食鉀/鈉比值>3.0；現代工業化國家以高鈉而低鉀加工食品為主，鈉的攝入高 達100～400mmol/d, 而鉀攝入低至30～70mmol / d，膳食鉀/鈉比值<0.4；INTERSALT 研究中，在校正了混雜因素后，鉀的排泄量與收縮壓、舒張壓均呈穩

12、定、獨立的負相關關系；,,人類進化和發展過程中鈉／鉀攝入比的變遷（引自L. Frassetto L，et al. Eur J Nutr. 2001;40;200–213）,,平均尿鈉/鉀比值與總心血管病log率比的Spline 曲線經penalized splines 線性測試，P=0.01，點線為95%可信區間。,（Cook NR，et al. Arch Intern Med. 2009;169(1):32-40）,Effect

13、of Reduced Sodium Intake and the DASH Diet on Systolic BP ━DASH-sodium研究,Sacks F et al. N Engl J Med 2001;344:3-10,,,,-5.9(-8.0 to -3.7),-2.2(-4.4 to -0.1),-1.7(-3.0 to -0.4),-1.3(-2.6 to 0.0),-4.6(-5.9 to -3.2),-

14、2.1(-3.4 to -0.8),-5.0(-7.6 to -2.5),高血壓青少年經兩年補充鉀和鈣后的血壓 變化,SBP=收縮壓，DBP=舒張壓（牟建軍，等.Amer J Hypertens 2009;22:943-947）,鈉鉀平衡失調是高血壓重要的發病機制,激活腎小管鈉-氫交換體，增加鈉重吸收；刺激交感神經系統和RAS系統；刺激腎鈉泵的活性和表達，促進鈉潴留；抑制血管平滑肌細胞鈉泵，增加細胞內液中的鈉濃度；,低鉀,,

15、原發性高血壓鈉/鉀平衡失調導致動脈 平滑肌張力增加的分子途徑,體內鈉過多,噻嗪類藥物,釋放洋地黃物質,鉀缺乏,鉀通道,平滑肌細胞,Na+/KATP酶(鈉泵),肌質網,肌動蛋白-肌球蛋白相互作用,,高鈉/低鉀是我國高血壓發病重要危險因素,Na攝入量,K攝入量,K/Na比=0.15,,中國人群高血壓患者合理飲食干預,,針對性干預,減少鈉的攝入增加鉀的攝入,內容提要,鹽與高血壓及心血管危害鹽敏

16、感性高血壓臨床特征與治療原則依思汀治療鹽敏感性高血壓患者的優勢,鹽敏感與高血壓,☆鹽敏感性（Salt sensitivity） 相對高鹽攝入導致的血壓升高：,Salt sensitivity,,Salt,,鹽敏感者的人群流行病學,正常血壓者 28.0 % 高血壓患者 60.0 %家族史陽性青少年 42.0 %,一般人群 25.0% 高血壓患者 50.0%,我國,歐美,兩項分別長達27年、18年隨訪調查結果均發現，鹽敏

17、感的原發性高血壓患者較鹽不敏感的高血壓患者心血管事件發生率及死亡率顯著升高。,Morimoto A. et al. Lancet 1997;350:1734,Weinberger MH, et al. Hypertens 2001;37(2):429-432,鹽敏感性是心血管事件的一個獨立危險因子,鹽敏感性：高血壓早期損害標志,鹽敏感性(Salt- sensitivity)已被美國 ASH“2005高血壓新定義”確立為高血壓早期損害標

18、志。,ASH president Thomas D. Giles,,,,鹽敏感者慢性鹽負荷期血壓的動態變化 與鹽不敏感者相比，*P<0.05;**P<0.01, 箭頭朝上為鹽敏感者，箭頭朝下鹽不敏感者； 上曲線為收縮壓，下曲線為舒張壓 （引自

19、劉治全，見：劉力生，主編 “高血壓”，人民衛生出版社，2001,pp521）,,,,健康黑人青少年的夜間血壓類型：鹽敏感者與鹽不敏感者比較 Wilson et al. Am J Hypertens 1999 :12 :159-65）,Copyright restrictions may apply.,Fujita, T. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 22:3102-3107;

20、doi:10.1093/ndt/gfm409,鈉/鉀與胰島素抵抗及代謝綜合征,MS,,MS,,,,,血壓正常鹽敏感者高鹽攝入對胰島素釋放的影響（引自 劉治全，見：劉力生，主編 “高血壓”，2001, pp521）,,,,慢性鹽負荷對血壓正常鹽敏感者平均血壓和血漿ADMA 的影響 MBP=平均血壓； ADMA=非對稱性二甲基精氨酸 (引自Fang Y, et al. Hypertension. 2006;48(4

21、):724-729),鹽敏感性高血壓的防治,限鹽 限鹽是鹽敏感者防治高血壓最重要和最有 效的措施,且應重視從生命早期開始。,血壓下降幅度與限鹽量呈劑量依賴,高血壓人群下降7/4mmHg正常血壓人群下降4/2mmHg,He FJ, et al. Current Opinion in Cardiology, 2007, 22:298–305.,鈉鹽攝入量減少6g/d，血壓降低幅度,限鹽飲食：可降低心血管事件的發生風險,Elliott

22、 P, et al. Circulation, 2007, 116: 1563-1568.,多中心、隨機對照隨訪研究（HR=0.48, P=0.027)受試者隨機接受限鹽飲食干預或納入對照組,TOHPⅠ與TOHPⅡ研究 在美國人群現有飲食中，減鹽2.0～2.6g/d（25%～30%）3～4 年，隨訪10～15年，心肌梗死、腦卒中、心原性死亡減少30% 。,The Relation of Dietary Sodium Intake

23、toBlood Pressure and Cardiovascular Events,Sodium Intake (grams/day),,,,2.0,1.0,,鉀有利于減輕由鹽負荷誘發的高血壓及其心血管和腎臟損害!,鉀不僅能夠拮抗鈉的升壓效應，而且還能夠拮抗鈉鹽誘導的氧化應激、內皮功能損傷以及胰島素抵抗作用；,鈉鉀平衡對血壓及心血管的保護作用,降壓藥物的Laragh分類,Laragh依據高血壓患者有“R”型和“V”型概念，將降壓藥物

24、按照其基本藥理作用分為： 抗“R” 藥（anti-R drugs） 阻滯腎素的活性，拮抗高血壓的腎素因子，包括β阻滯劑、轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，用于治療血漿腎素水平中、高度升高的高血壓患者。 抗“V” 藥物（anti-V drugs 促尿鈉排泄，包括利尿劑、螺旋內脂、鈣拮抗劑和α阻滯劑，能減少體鈉含量，用于治療血漿腎素偏低的原發性高血壓患者。,利尿劑（D）鈣拮抗劑(C),鹽敏感性高血壓的藥

25、物治療,首選 “V”類藥,,24個臨床試驗薈萃分析顯示小劑量噻嗪類利尿劑降壓和保護效果卓越且安全,The Cochrane Library2009, Issue 4,50,利尿劑小劑量長期使用是安全的,觀察12,550例患者6年顯示不同藥物對新發糖尿病的影響,T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-12,,,1.4,,,,Scheme of the hemodynamic changes

26、responsible for the antihypertensive effects of diuretic therapy,(Kaplan NM. Clinical Hypertension, 9 ed),,噻嗪一類利尿劑的共同特點： 劑量限度低，劑量-反應曲線平坦，起效慢，作用時間長，對尿鈣排泄有降低作用。 所謂低劑量限度現象（Low ceiling） ，是指應用小劑量利尿劑就能達到接近最大的尿鈉排

27、泄效應，進一步增大劑量，尿鈉量的增加很少。一般來說，用這類利尿劑降壓治療應盡可能選用最小劑量達到最佳治療效果，同時也減少了副作用。大規模臨床試驗的結果也證明了小劑量利尿劑長期治療的降壓效應，副作用的發生率明顯減少（PHICOG，PACT）。,,利尿劑的劑量-反應曲線平坦，用小劑量即可達到最好的降壓效果。12.5mg雙氫克尿噻或氯噻酮即可使一半到2/3人的血壓降低；增加至25mg有反應的人數會再增加10%-15%；增加至50mg，最多增加

28、不到10%的反應人數。每日12.5-25mg，即會起到很好的降壓效果，而且大大地減少了大劑量產生的代謝性副性反應。如果用小劑量的利尿劑達不到理想的降壓效果，應與其它類降壓劑（轉換酶抑制劑，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或鈣拮抗劑）聯合，利尿劑的量每日可降至6.25-mg。,,,Manner by which non-diuretic antihypertensive agents may lose their effectiveness by

29、reactive renal sodium retension (Kaplan NM. Clinical Hypertension, 9 ed),,利尿劑作為降壓藥物的最大用途是它作為其它降壓藥物的“增敏劑”(sensitizing agents) 這種增敏作用源于容量減低作用所誘發的心動過速、腎素-血管緊張素系統-交感神經系統軸的激活，等。小劑量噻嗪類利尿劑誘發的很輕微縮容或腎素-血管緊張素軸的激活皆能加強協同服用降壓藥

30、物的效果。,,,ESC 2007：各種降壓藥適應癥,藥物治療的首選—臨床事件,臨床事件,利尿劑,β,受體阻滯劑,ACEI,ARB,CCB,醛固酮拮抗劑,中風史,●,●,●,●,●,心肌梗死史,●,●,●,心絞痛,●,●,心力衰竭,●,●,●,●,●,心房顫動（復發）,●,●,心房顫動（永久）,●,●,,,,,,,,外周動脈疾病,●,,,腎功能衰竭/蛋白尿,●,●,●,●,Mancia G et al. J Hypertens 2007;

31、 25:1105-1187.,藥物治療的首選—亞臨床靶器官損害,亞臨床靶器官損害,利尿劑,β,受體阻滯劑,ACEI,ARB,CCB,醛固酮拮抗劑,左室肥厚,●,●,無癥狀的動脈硬化,●,●,微量白蛋白尿,●,●,腎功能不全,●,●,ISH,●,●,代謝綜合征,●,●,,,,,,,,妊娠,●,,,糖尿病,●,●,●,●,黑色人種,●,,,●,●,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

32、,首選利尿劑,價格便宜攝鹽量比較高且不容易減少者腎臟病合并鈉潴留者肥胖患者老年患者,首選轉換酶抑制劑,（1）Ⅱ型糖尿病或有糖尿病家族史；（2）痛風或有痛風家族史（3）高脂血癥或臨界性脂質紊亂；（4）鹽的攝入少,ACEI權威指南推薦 靶器官保護適應癥最多的降壓藥物,Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1

33、105-1187,Dahl鹽敏感小鼠共接受8%NaCl飲食12周,在第5周出現左室肥厚時隨機分為接受安慰劑(n=10)和ACEI治療(n=10)7周,DSHF-伴心衰的Dahl鹽敏感小鼠Ang-血管緊張素II,ACEI有效降低因高鹽導致的組織AngII升高,*P<0.001 vs 對照#P<0.001 vs DSHF,Hypertension 2002;40;834-839;,DSHF-伴心衰的Dahl鹽敏感小鼠LVM

34、-左室質量,*P<0.05 vs 對照#P<0.05 vs DSHF,ACEI有效減少因高鹽導致的左室質量增加,Hypertension 2002;40;834-839;,ACEI降低鹽敏感高血壓尿蛋白，有效保護腎臟,壓力依賴作用降低全身血壓降低腎小球濾過壓非壓力依賴作用抗增生、抗纖維化抑制炎癥抑制氧化應激改善內皮功能抑制AngII對腎小球濾過屏障功能的損害改善胰島素抵抗,RAS阻斷劑可增加鈉的排泄,RA

35、S阻斷劑（ACEI, ARB ）可通過減少醛固酮分泌增加鈉排泄,Laragh J. Am J Hypertens, 2001, 14(2):186-94.,血管緊張素 II,Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272,腎小球硬化,超濾過腎小球毛細血管高壓,腎血管內皮損傷氧化應激,慢性腎病,細胞、組織增生、纖維化,炎癥,,,,,,,,,,,,,,,腎單位減少,高鹽介導的組織AngⅡ增

36、加造成腎臟損害,高血壓的優化聯合治療方案,ACEI,β阻滯劑,利尿劑,CCB,α阻滯劑,ARB,,,,,,,,,,,,,CCB,利尿劑,β-阻滯劑,ACEI,ARB,,2007指南,2009 指南,,轉換酶抑制劑和利尿劑的降壓效應能起相加作用，是一種非常有效的降壓聯合。當轉換酶抑制劑與利尿劑聯合且適當減少鹽的攝入量時，能產生最有效的降壓作用,ACEI與利尿劑協同機制,,,,,+,ACEI,利尿劑,減少血管內液和Na+,反射性激活 RAA

37、S,阻止RAAS激活,Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004,,,,,應用轉換酶抑制劑與利尿劑聯合降壓治療的基礎 （引自Opie LG，1992）,利尿劑,增強降壓療效,靶器官保護作用,,,抵消或減少不良作用,+ RASI（ACEI/ARB ）,,ACEI/利尿劑

38、 －高血壓權威治療指南推薦聯合治療方案,,利尿劑與RASI聯合治療的臨床應用,特別適用：鹽敏感性高血壓RASI或其他單藥不能控制的中、重度高血壓同時適用：高血壓伴糖尿病收縮期高血壓老年人高血壓 高血壓伴心力衰竭,關于降壓劑給藥的時辰用藥問題,動態血壓監測表明，24小時血壓有著顯著的晝、夜變異：勺型及非勺型；糖尿病、老年高血壓、鹽敏感性高血壓，以及治療拮抗性高血壓等，夜間血壓的降低程度減少（非勺型;血壓晝夜節律的這種

39、非勺型改變是左心室肥厚、微量白蛋白尿、腦血管病、心衰、血管性癡呆，以及心肌梗死的危險因素;因此，使高血壓患者的血壓晝夜變異由非勺型轉為正常勺型具有重要的臨床意義。,,機體晝、夜24小時的神經-體液改變與內環境穩定的生物鐘效應一致，呈現節律性。 血漿腎素活性和血管緊張素水平的峰值時間在夜間睡眠期的后數小時，午后最低；,,血漿醛固酮（左）和心房利尿鈉肽（右）水平晝夜節律變化（Ramón C. Et al. Advanced

40、 Drug Delivery Reviews 2007;59:904–922),,臨床觀察表明，轉換酶抑制劑與晚間服用有助于改善高血壓患者的晝、夜節律變化，同樣，血管緊張素拮抗劑氯沙坦、替米沙坦、奧美沙坦等于睡前服用均有助于提高降壓效果，調整高血壓患者的血壓晝夜類型,內容提要,鹽與高血壓及心血管危害鹽敏感性高血壓臨床特征與治療原則依思汀治療鹽敏感性高血壓患者的優勢,依思?。ㄘ惸瞧绽?0mg氫氯噻嗪12.5mg）,依思汀,血壓,洛汀新

41、－豐富的降壓和靶器官保護證據,洛汀新®(貝那普利)：組織親和力最強的ACEI,Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L–20L,依思汀: 強效降壓 靶器官保護,強效降壓,洛汀新/氫氯噻嗪比二者單藥治療更強效控制血壓,ARCH FAM MED. VOL 5, JAN 1996,,,,,,,,,,,SBP,DBP,血壓變化均值，mmHg,*,+,+,+,#,,,,,,,,,50-5-10-15-20

42、-25,* P≤0.01+ P≤0.001# P≤0.05,安慰劑（n=39）,10/12.5 mg（n=43）,貝那普利/氫氯噻嗪,貝那普利20mg（n=41）,氫氯噻嗪25mg（n=45）,洛汀新/氫氯噻嗪治療高危人群 血壓控制率高達72.4%,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,Kenneth Jamerson，ASH 2009 Scientifi

43、c Meeting,第2年24小時平均動態收縮壓值,貝那普利/氨氯地平 N=288貝那普利/氫氯噻嗪 N=285平均差值 1.6mmHg p=0.128,24小時DBP平均差值 =0.3mmHg p=0.7,平均動態收縮壓(mmHg),1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

44、 21 22 23 24,145140135130125120115110,10AM,,洛汀新/氫氯噻嗪治療有效降壓,依思汀: 強效降壓 靶器官保護,強效降壓,靶器官保護,高鹽攝入導致組織中AngII濃度升高,*P<0.05,與正常鹽量相比,12只Dahl鹽敏感公鼠分為兩組接受正常鹽量(0.3%NaCl n=6)或高鹽量(8%NaCl n=6)飲食三周,Clinical and Experimental Hy

45、pertension, 4:355–367, 2005,洛汀新/氫氯噻嗪顯著降低LVMI,Nathaniel Reichek et al. Hypertension 2009;54:731-737,依思汀，ACEI與利尿劑配伍，權威指南推薦的聯合 治療方案依思汀，首個以洛汀新為核心，聯合目前最廣泛首選 利尿劑的單片復方制劑依思汀，針對高鹽攝入高血壓患者，協同機制，強效