mm診療進展

1、MM診斷治療藝術的初探,首都醫科大學附屬北京朝陽醫院北京市多發性骨髓瘤醫療研究中心李 燕 郴,●簡明●權威●自洽 ●易操作●區分度高,WHO診斷標準主要標準： 1. 血清M蛋白>30g/L，尿輕鏈>1.0g/24h2. 骨髓漿細胞>30％，或活檢證實為漿細 胞瘤,WHO診斷標準次要標準：1. 存在M成分但低于主要標準2. 骨髓漿細胞10%-30% 3. 溶骨性損害4.

2、 正常Ig下降>50%,SMM診斷標準1. M蛋白達到骨髓瘤標準2. 骨髓克隆性漿細胞>10%3. 無相關器官、組織損害或MM相關 癥狀,Durie和Salmon的分期標準分期 分期標準Ⅰ期 血紅蛋白>100g/L 血清鈣正常 無骨質破壞 IgG70g/L，IgA>50g/L，尿輕鏈

3、>12g/24h A組：sCr<2.0mg/dl；B組：sCr≥2.0mg/dl,傳統診斷體系的局限性1. 診斷-分期-治療之間存在“灰區”2. SMM界定不清3. 復雜，不能自洽4. 強調M蛋白，忽視了靶器官損害5. 未能反映最新的診斷技術進展,IMWG多發性骨髓瘤診斷標準1.克隆性漿細胞>10%，或活檢證實為漿細胞瘤2.下列和一項骨髓瘤確定性事件： A.可歸因于漿細胞增生的靶

4、器官損害： —高鈣血癥 —腎功能不全，CCR177 ?mol/L —貧血 —溶骨性損害 B.下列任何一項異常： —BM漿細胞?60% —FLC比值>100 —MRI證實骨破壞>1處,MM的R-ISS分期系統,IMWG2014,ISS分期下的OS曲線,PR. Greipp, et a

5、l. International Staging System for Multiple Myeloma. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. 2005,23(15):3412-3420.,,R-ISS分期下的預后曲線,IMWG2014,,,IMWG診斷標準的特點1.強調克隆性將細胞增殖和靶器官受損之 間的因果關系2.取消M蛋白作為診斷的重要指標3.確立了CCR對MM腎損害的診斷價值4.將超高危S

6、MM納入癥狀性MM管理5.是開始治療的標尺,MM腎損傷診斷標準的變遷,腎功能損傷的分級,Acta Haematol. 2011;126(3):163-168.,分級5：終末期腎病分級4：前終末期腎病,GFR：腎小球濾過率,GFR(ml/min/1.73m2)=186×(Sc)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性),不同標準定義的MM腎損傷,Male,Female,Eur J Haemat

7、ol, 1994,53:207-212.,何時開始治療,MGUS,SMM,MM,BM漿細胞比例?60%FLC比值>100MRI證實骨破壞范圍>1處,,,,,,,我們還需要M蛋白檢測么？,我們還需要M蛋白檢測么？1. 重要的診斷指標2. 重要的分期指標3. 重要的療效指標4. 重要的監測指標,IMWG新的診斷分期 體系帶來的沖擊1.是否有必要修改SMM的診斷標準2.是否可以廢棄DS分

8、期3.是否還有“中間地帶”,如何開始MM的初始治療,,,Treatment sequence,Induction,Consolidation,Front line treatment,,Post consolidation,Maintenance,,Rescue,Relapsed,,,OLD,VADDEX,SCT,NothingPrednisoneThalidomide,Few options,NEW,Thal/DexRev

9、/DexCyclo/vel/dexVDRev/VelVTD,SCTVD/VRDMPT?VMP?,NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?,BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine,常用一線化療方案比較,,,Cavo M, et al.

10、 Blood. 2011 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et al. blood.2009,114(27);5436- 5443,硼替佐米為主誘導+ASCT可以獲得更深緩解,,硼替佐米為主方案治療非移植患者獲得更深緩解,CR/nCR（%）,不同新藥為基礎的治療方案的CR/nCR率,1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266.

11、2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.3. Palumbo et al. ASH 2012 (Abstract 200), oral presentation. 4. Mateos MV, et al. Blood. 2012 ;120(13):2581-2588.,5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;2

12、6:2171–2177.6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238.7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:3107–3114.8. Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1759-69,2014EMN推薦：新診斷MM的治療路徑,Engelhardt M, et al. Haematol

13、ogica. 2014;99(2):232-42.,硼替佐米的劑量效應曲線,OS,,,,Jagannath S, et al. Blood 2007;110:11 ASH 2007, abstract #2717,Updated survival analysis of CREST,,累積劑量達標仍可獲得最佳療效,VISTA亞組的分析結果,Maria-Victoria Mateos, et al. Blood 2013 122:1968

14、,合并腎功能損害的初治患者,主要一線藥物MM腎損傷逆轉的比較,腎功改善（ ≥部分改善）的中位時間（月）,腎功改善（≥部分改善）的患者比例,患者比例（%）,*P=0.011,*P=0.028,*,*,Dimopoulos MA, et al. leukemia 2013; 27; 423-429,硼替佐米不良事件的管理,硼替佐米3/4級的PN發生率,Harousseau JL, et al. Haematologica. 2006;91

15、(11):1498-505.Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2005;129(6):776-83.San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359(9):906-17.,總PN,2/W,總PN,1/W,,3/4級PN,2/W,,,3/4級PN,1/W,,新藥時代是否需要ASCT,l,402,patients (younger than 65 years)

16、randomized from 62,centers,l,Patients: Symptomatic disease, organ damage, measurable disease,新藥是否可以取代移植,Rd*four 28-day courses,,,MPRsix 28-day courses,MEL200two courses,,,NOMAINTENANCE,MAINTENANCE28-day courses unti

17、l relapseR: 10 mg/day, days 1-21,RANDOMIZATION,Palumbo, et al ASH 2011,RANDOMIZATION,ASCT的時機,鞏固和維持治療1.維持治療強于不維持2.何種藥物維持、怎么維持、維持時間均不清楚3.未達到VGPR以上療效，或存在高危預后者需 要鞏固治療4.鞏固治療的方案、療程尚不明確,MM是否需要分層

18、治療,Multiple Myeloma: Risk Categories,Kumar SK, et al. Mayo Clin Proc. 2009;84:1095-1110. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-21. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;1

19、17:4696-4700.,*Patients with t(4;14), β2-M < 4 mg/L, and Hb ≥ 10 g/dL may have intermediate-risk disease.,mSMART 2.0: Risk-Stratification Criteria,Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Kumar SK, et al. M

20、ayo Clin Proc. 2009;84:1095-1110. Mikhael JR, et al. Mayo Clin Proc. 2013;88:360-376.,,,,FISHDel 17pt(14;16)t(14;20)GEPHigh-risk signature,FISHt(4;14)?Cytogenetic deletion 13 or hypodiploidyPCLI ≥ 3%,All others,

21、including:Hyperdiploidt(11;14)§t(6;14),High Risk,Intermediate Risk*,Standard Risk*?,*Note that a subset of patients with these factors will be classified as high risk by GEP.?LDH > ULN and β2-M > 5.5 may i

22、ndicate worse prognosis.? Prognosis is worse when associated with high β2-M and anemia.§t(11;14) may be associated with plasma cell leukemia.,IMWG2014,復發MM的再治療,MM治療焦點的轉移1. 提高生活質量2. 延長生存3. 有效誘導、長期維持4. 關注首次復發，關

23、注再治療，延長PFS2,獲得CR后復發，即符合以下任一項：1) 免疫固定電泳或常規電泳檢查血/尿M蛋白再次出現2) 骨髓漿細胞比例≥ 5%3) 出現疾病進展的任何其他指征（新發漿細胞瘤、溶 骨性病灶或高鈣血癥）,Antonio Palumbo, et al. J Clin Oncol , 2013.48.7934.,IMWG關于復發的定義,獲得最大緩解后以下任一項比基線值升高≥25%：1) 血清M蛋白升高，且升高的絕對

24、值≥ 5g/L2) 24h尿M蛋白升高，且升高的絕對值≥200mg/24h 3) 如M蛋白無法檢測，則FLC的差值升高，且增加的絕對值 必須>10mg/dl 4) 骨髓漿細胞比例升高，且絕對值≥ 10%5) 現存骨病變或軟組織漿細胞瘤增大，或出現新的溶骨性病變或軟組織漿細胞瘤 6) 出現僅與漿細胞異常增殖有關的高鈣血癥,IMWG關于進展的定義,Antonio Palumbo, et al. J Clin Onco

25、l , 2013.48.7934.,IMWG 2014版共識增加M蛋白顯著快速上升亦為需要治療的復發，即符合以下任一項：2個月內M蛋白翻倍，連續兩次血清M蛋白升高的絕對值 ≥10g/L2個月內M蛋白翻倍，連續兩次尿M蛋白升高的絕對值≥500mg/24h,IMWG關于快速復發的定義,Antonio Palumbo, et al. J Clin Oncol 2013.48.7934.,復發/進展后治療的時機,緩慢，無癥狀復發,快速，癥

26、狀性復發,惰性、緩慢的生化學 復發/進展無靶器官損害,,Wait and See,顯著的生化學復發/進展具有侵襲性的臨床行為HB下降不能解釋的嚴重的臨床 癥狀,,Immediate Treatment,挑戰：確定正確的開始治療時間,復發MM的治療策略,Ludwig H, et al. Leukemia. 2014;28:981-992.,誘導治療后短期緩解即復發/進展應換用其他新藥,Hrusovsky I, et

27、al. Oncology. 2010;79:247-54. Sood R, et al. Am J Hematol. 2009;84:657-60. Wolf et al. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume 6, Issue 10 October 2008 .,6個月內復發的MM患者再治療療效,ORR在33-38%之間,,,短期緩解后首次復發應換其他新藥,I

28、MWG指南（不適合HDT和ASCT）如果短期緩解后復發（緩解持續時間小于該方案的中位PFS），應換用新的治療方案歐洲專家觀點短期緩解復發的患者（TFI<1年），應換用其他新藥的方案,Palumbo A, et al. Leukemia. 2009;23(10):1716-30. Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17(5):592-606.,長期緩解

29、后首次復發——換方案還是再治療？,Bor再治療療效受初始治療緩解質量的影響,Conner T, et al. Blood 2006;108 [abstract 3531].Maria.T. Petrucci et al. British Journal of Haematology, 2013, 160, 649–659,初始硼替佐米治療 硼替佐米再治療VGPR (n

30、 = 2) VGPR (n = 16) PR (n = 5)< PR (n = 9)VGPR (n = 1) PR (n = 22) PR (n = 4)< PR (n = 17)VGPR (n = 1) < PR (n = 24) PR (n = 2)< PR (n = 21),,,,ORR 44%,ORR 23%,ORR 13%,初始沙

31、利度胺治療(n=24),ORR 33%,既往接受移植(n=24),ORR 42%,ORR 13-44%,,,復發/進展伴隨合并癥,既往PN不影響Len的療效,Delforge M, et al. Lenalidomide plus Dexamethasone Has Similar Tolerability and Efficacy In Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myelom

32、a Patients with or without History of Neuropathy. Blood. 2009;114(22):1490 [abstract 3873 & poster presentation]. 2. Celgene Data on File,IMWG指南對于復發時伴有PN的患者，應避免使用有潛在神經毒性的藥物，如硼替佐米或沙利度胺歐洲專家觀點在出現過PN的情況下，再使用有潛在神經毒性的藥物

33、應非常謹慎雖然可以通過劑量調整、改變給藥方式和給藥時間等方法減少PN，但理想方式是使用無神經毒性的方案，如以Len為基礎的方案,指南推薦復發伴有PN應 使用含Len的方案,Ludwig H, et al. Leukemia 2013.293Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17(5):592-606,主要一線藥物逆轉MM腎損傷的比較,腎功改善（≥部分改善）的中位時間（月）,腎